Um estudo de baixa dose de interferon alfa versus hidroxiureia no tratamento de neoplasias mielóides crônicas (DALIAH)

As neoplasias mieloides crônicas (PNMC) consistem em três entidades principais, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF). Esses três distúrbios têm muitas características clínicas sobrepostas. As doenças são distúrbios de células-tronco clonais caracterizados por uma produção excessiva crônica principalmente de células mielóides maduras. A produção excessiva de hemácias clonais (no PV), plaquetas (no PV, ET e PMF) e leucócitos (principalmente PV e PMF) leva a um risco muito aumentado de trombose. Os pacientes também podem sofrer de sintomas constitucionais, prurido e esplenomegalia. Uma característica inerente a essas doenças é o risco de ET e PV de transformação para mielofibrose e um risco de ET, PV e PMF de transformação leucêmica.

Em 2005, um grande avanço em nossa compreensão da fisiopatologia molecular foi alcançado com a identificação da mutação JAK2 V617F que está presente em quase todos os pacientes com PV (98%) e cerca de metade dos pacientes com TE e MFP. Essa mutação somática de ponto de ganho de função na tirosina quinase JAK2 leva à ativação constitutiva da quinase. Por este mecanismo, estabelece-se uma mieloproliferação clonal não dependente do fator de crescimento.

Tradicionalmente, o excesso de produção de plaquetas e glóbulos brancos em ET, PV e PMF tem sido tratado com agentes citorredutores, como hidroxiureia e busulfan, a fim de normalizar as contagens sanguíneas e, assim, reduzir o risco de trombose. No entanto, em pacientes mais jovens, existe a preocupação com o potencial leucemogênico desses agentes. Em pacientes mais jovens, uma opção alternativa de tratamento é o interferon alfa peguilado recombinante (IFN-alfa), que demonstrou alta eficácia clínica e não tem potencial leucemogênico. Nos últimos anos, o IFN-alfa demonstrou capacidade de induzir remissão molecular profunda (avaliada por JAK2 V617F qPCR) e normalização da morfologia da medula óssea. Essas remissões foram mantidas por até 3 anos após a descontinuação da terapia com IFN-alfa. Consequentemente, surgiu uma perspectiva de mudar a história natural desses distúrbios em direção à mielofibrose e, finalmente, à leucemia aguda. No entanto, a toxicidade tem sido um grande problema e as taxas de queda foram relatadas consistentemente em torno de 25%.

É bem conhecido de outras doenças (por exemplo, esclerose múltipla e hepatite) que alguns pacientes desenvolvem anticorpos neutralizantes contra o IFN-alfa. No entanto, esta questão é pouco investigada no CMPN e nunca foi testada em um projeto prospectivo.

O objetivo deste estudo é comparar a eficácia (hematológica e molecular) e o perfil de toxicidade de dois produtos diferentes de interferon alfa recombinante, IFN-alpha2a e IFN-alpha2b em um projeto prospectivo randomizado. Em pacientes com mais de 60 anos, haverá um terceiro grupo de estudo com hidroxiureia.

A fim de diminuir as taxas de desistência e, assim, aumentar as taxas de resposta, os pacientes serão iniciados com uma dose baixa de IFN-alfa. Se os pacientes não responderem ou perderem a resposta e desenvolverem anticorpos neutralizantes contra o IFN-alfa, a terapia será interrompida. Se os pacientes tiverem uma resposta molecular profunda sustentada (abaixo de 1% dos alelos mutantes JAK2 V617F por 12 meses), a terapia será interrompida para avaliar a sustentabilidade da remissão da terapia. Pacientes com mais de 75 anos de idade e intolerantes ou resistentes à hidroxiureia receberão resgate tratamento com busulfan por via oral (Myleran). Como uma parte importante do estudo, a qualidade de vida será investigada.