Une étude de l'interféron alpha à faible dose par rapport à l'hydroxyurée dans le traitement des néoplasmes myéloïdes chroniques (DALIAH)

Les néoplasmes myéloïdes chroniques (CMPN) se composent de trois entités principales, la polycythémie vraie (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primaire (PMF). Ces trois troubles présentent de nombreuses caractéristiques cliniques qui se chevauchent. Les maladies sont des troubles clonaux des cellules souches caractérisés par une production excessive chronique de cellules myéloïdes principalement matures. La production excessive de globules rouges clonaux (dans PV), de plaquettes (dans PV, ET et PMF) et de leucocytes (principalement PV et PMF) conduit à un risque fortement accru de thrombose. Les patients peuvent également souffrir de symptômes constitutionnels, de prurit et de splénomégalie. Une caractéristique inhérente à ces maladies est le risque d'ET et de PV de transformation en myélofibrose et un risque à la fois d'ET, de PV et de PMF de transformation leucémique.

En 2005, une percée majeure dans notre compréhension de la physiopathologie moléculaire a été réalisée avec l'identification de la mutation JAK2 V617F qui est présente chez presque tous les patients atteints de PV (98 %) et environ la moitié des patients atteints de TE et de PMF. Cette mutation ponctuelle de gain de fonction somatique dans la tyrosine kinase JAK2 conduit à une activation constitutive de la kinase. Par ce mécanisme, une myéloprolifération clonale non dépendante du facteur de croissance est établie.

Traditionnellement, la production excessive de plaquettes et de globules blancs dans l'ET, le PV et le PMF a été traitée avec des agents cytoréducteurs tels que l'hydroxyurée et le busulfan afin de normaliser la numération globulaire et de réduire ainsi le risque de thrombose. Cependant, chez les patients plus jeunes, on s'inquiète du potentiel leucémogène de ces agents. Chez les patients plus jeunes, une option de traitement alternative est l'interféron alpha pégylé recombinant (IFN-alpha), qui a démontré une efficacité clinique élevée et n'a aucun potentiel leucémogène. Au cours des dernières années, l'IFN-alpha a démontré sa capacité à induire une rémission moléculaire profonde (évaluée par JAK2 V617F qPCR) et une normalisation de la morphologie de la moelle osseuse. Ces rémissions ont été maintenues jusqu'à 3 ans après l'arrêt du traitement par IFN-alpha. En conséquence, une perspective de modification de l'histoire naturelle de ces troubles vers la myélofibrose et, à terme, la leucémie aiguë, a émergé. Cependant, la toxicité a été un problème majeur et des taux de chute ont été régulièrement signalés autour de 25 %.

Il est bien connu d'autres maladies (par exemple la sclérose en plaques et l'hépatite) que certains patients développent des anticorps neutralisants contre l'IFN-alpha. Cette question est cependant peu investiguée dans le CMPN et n'a jamais été testée dans une conception prospective.

Le but de cette étude est de comparer l'efficacité (hématologique et moléculaire) et le profil de toxicité de deux produits d'interféron alpha recombinants différents, l'IFN-alpha2a et l'IFN-alpha2b dans une étude prospective randomisée. Chez les patients de plus de 60 ans, il y aura un troisième bras d'étude avec l'hydroxyurée.

Afin de réduire les taux d'abandon et d'augmenter ainsi les taux de réponse, les patients commenceront avec une faible dose d'IFN-alpha. Si les patients ne répondent pas ou perdent leur réponse et développent des anticorps neutralisants contre l'IFN-alpha, le traitement sera arrêté. Si les patients ont une réponse moléculaire profonde soutenue (inférieure à 1 % d'allèles mutés JAK2 V617F pendant 12 mois), le traitement sera arrêté pour évaluer la durabilité de la rémission hors traitement. Les patients de plus de 75 ans et intolérants ou résistants à l'hydroxyurée se verront proposer un sauvetage traitement par busulfan (Myleran) par voie orale. En tant que partie importante de l'étude, la qualité de vie sera étudiée.