En undersøgelse af lavdosis interferon alfa versus hydroxyurea i behandling af kroniske myeloide neoplasmer (DALIAH)

Kroniske myeloide neoplasmer (CMPN) består af tre hovedenheder, polycytæmi vera (PV), essentiel trombocytæmi (ET) og primær myelofibrose (PMF). Disse tre lidelser har mange overlappende kliniske træk. Sygdommene er klonale stamcellelidelser karakteriseret ved en kronisk overproduktion af hovedsagelig modne myeloidceller. Den overskydende produktion af klonale røde blodlegemer (i PV), blodplader (i PV, ET og PMF) og leukocytter (hovedsageligt PV og PMF) fører til en stærkt øget risiko for trombose. Patienter kan også lide af konstitutionelle symptomer, kløe og splenomegali. Et iboende træk ved disse sygdomme er risikoen for ET og PV for transformation til myelofibrose og en risiko for både ET, PV og PMF for leukæmitransformation.

I 2005 blev et stort gennembrud i vores forståelse af den molekylære patofysiologi opnået med identifikation af JAK2 V617F-mutationen, som er til stede i næsten alle patienter med PV (98%) og omkring halvdelen af ​​patienterne med ET og PMF. Denne somatiske gain-of-function punktmutation i JAK2-tyrosinkinasen fører til konstitutiv aktivering af kinasen. Ved denne mekanisme etableres en klonal ikke-vækstfaktorafhængig myeloproliferation.

Traditionelt er den overskydende produktion af blodplader og hvide blodlegemer i ET, PV og PMF blevet behandlet med cytoreduktive midler som hydroxyurinstof og busulfan for at normalisere blodtallene og derved reducere risikoen for trombose. Hos yngre patienter er der imidlertid en bekymring for disse midlers leukmogene potentiale. Hos yngre patienter er en alternativ behandlingsmulighed rekombinant pegyleret interferon alfa (IFN-alpha), som har vist høj klinisk effekt og ikke har noget leukmogent potentiale. Inden for de seneste år har IFN-alpha vist en evne til at inducere dyb molekylær remission (evalueret af JAK2 V617F qPCR) og normalisering af knoglemarvsmorfologi. Disse remissioner har været vedvarende i op til 3 år efter seponering af IFN-alfa-behandling. Derfor er der opstået et perspektiv om at ændre den naturlige historie af disse lidelser i retning af myelofibrose og i sidste ende akut leukæmi. Dog har toksicitet været et stort problem, og der er konsekvent rapporteret om fald på omkring 25 %.

Det er velkendt fra andre sygdomme (f.eks. multipel sklerose og hepatitis), at nogle patienter udvikler neutraliserende antistoffer mod IFN-alfa. Dette problem er dog kun næppe undersøgt i CMPN og er aldrig blevet testet i et fremtidigt design.

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne effektiviteten (hæmatologisk og molekylær) og toksicitetsprofilen af ​​to forskellige rekombinante interferon-alfa-produkter, IFN-alpha2a og IFN-alpha2b i et prospektivt randomiseret design. Hos patienter over 60 år vil der være en tredje undersøgelsesarm med hydroxyurinstof.

For at mindske frafaldsraten og dermed øge responsraten vil patienter startes med en lav dosis IFN-alfa. Hvis patienter ikke reagerer eller mister deres respons og udvikler neutraliserende antistoffer mod IFN-alfa, vil behandlingen blive stoppet. Hvis patienter har et vedvarende dybt molekylært respons (under 1 % JAK2 V617F muterede alleler i 12 måneder), vil behandlingen blive stoppet for at vurdere holdbarheden af ​​remission uden for behandlingen. Patienter over 75 år og intolerante eller resistente over for hydroxyurinstof vil blive tilbudt redning behandling med oralt busulfan (Myleran). Som en vigtig del af studiet vil livskvalitet blive undersøgt.