Eine Studie über niedrig dosiertes Interferon Alpha im Vergleich zu Hydroxyharnstoff bei der Behandlung von chronischen myeloischen Neoplasmen (DALIAH)

Chronische myeloische Neoplasien (CMPN) bestehen aus drei Hauptentitäten, Polycythaemia vera (PV), essentieller Thrombozythämie (ET) und primärer Myelofibrose (PMF). Diese drei Erkrankungen haben viele sich überschneidende klinische Merkmale. Bei den Krankheiten handelt es sich um klonale Stammzellerkrankungen, die durch eine chronische Überproduktion von hauptsächlich reifen myeloiden Zellen gekennzeichnet sind. Die Überproduktion von klonalen Erythrozyten (bei PV), Blutplättchen (bei PV, ET und PMF) und Leukozyten (hauptsächlich PV und PMF) führt zu einem stark erhöhten Thromboserisiko. Die Patienten können auch an konstitutionellen Symptomen, Pruritus und Splenomegalie leiden. Ein inhärentes Merkmal dieser Erkrankungen ist das Risiko einer Transformation von ET und PV zu Myelofibrose und ein Risiko sowohl von ET, PV als auch PMF einer leukämischen Transformation.

Im Jahr 2005 wurde mit der Identifizierung der JAK2-V617F-Mutation, die bei fast allen Patienten mit PV (98 %) und etwa der Hälfte der Patienten mit ET und PMF vorhanden ist, ein großer Durchbruch in unserem Verständnis der molekularen Pathophysiologie erzielt. Diese somatische Gain-of-Function-Punktmutation in der JAK2-Tyrosinkinase führt zu einer konstitutiven Aktivierung der Kinase. Durch diesen Mechanismus wird eine klonale, nicht von Wachstumsfaktoren abhängige Myeloproliferation etabliert.

Traditionell wurde die übermäßige Produktion von Blutplättchen und weißen Blutkörperchen bei ET, PV und PMF mit zytoreduktiven Mitteln wie Hydroxyharnstoff und Busulfan behandelt, um die Blutwerte zu normalisieren und dadurch das Thromboserisiko zu verringern. Bei jüngeren Patienten gibt es jedoch Bedenken hinsichtlich des leukämogenen Potenzials dieser Mittel. Bei jüngeren Patienten ist rekombinantes pegyliertes Interferon alpha (IFN-alpha) eine alternative Behandlungsoption, die eine hohe klinische Wirksamkeit gezeigt hat und kein leukämogenes Potenzial hat. In den letzten Jahren hat IFN-alpha die Fähigkeit gezeigt, eine tiefe molekulare Remission (evaluiert durch JAK2 V617F qPCR) und eine Normalisierung der Knochenmarksmorphologie zu induzieren. Diese Remissionen hielten bis zu 3 Jahre nach Absetzen der IFN-alpha-Therapie an. Dementsprechend hat sich eine Perspektive entwickelt, den natürlichen Verlauf dieser Störungen hin zu Myelofibrose und schließlich akuter Leukämie zu verändern. Die Toxizität war jedoch ein großes Problem, und Drop-of-Raten wurden konsistent um 25 % gemeldet.

Von anderen Krankheiten (z. B. Multiple Sklerose und Hepatitis) ist bekannt, dass einige Patienten neutralisierende Antikörper gegen IFN-alpha entwickeln. Diese Problematik wird in CMPN jedoch nur wenig untersucht und wurde nie in einem prospektiven Design getestet.

Der Zweck dieser Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit (hämatologisch und molekular) und des Toxizitätsprofils von zwei verschiedenen rekombinanten Interferon-alpha-Produkten, IFN-alpha2a und IFN-alpha2b, in einem prospektiven, randomisierten Design. Bei Patienten über 60 Jahren wird es einen dritten Studienarm mit Hydroxyharnstoff geben.

Um die Drop-out-Raten zu verringern und dadurch die Ansprechraten zu erhöhen, werden die Patienten mit einer niedrigen Dosis von IFN-alpha begonnen. Wenn Patienten nicht ansprechen oder ihr Ansprechen verlieren und neutralisierende Antikörper gegen IFN-alpha entwickeln, wird die Therapie beendet. Wenn Patienten ein anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen aufweisen (unter 1 % JAK2 V617F-mutierte Allele für 12 Monate), wird die Therapie abgebrochen, um die Nachhaltigkeit der Remission nach der Therapie zu beurteilen. Patienten über 75 Jahren, die Hydroxyharnstoff nicht vertragen oder resistent sind, wird eine Rettung angeboten Behandlung mit oralem Busulfan (Myleran). Als wichtiger Teil der Studie wird die Lebensqualität untersucht.