Uno studio sull'interferone alfa a basso dosaggio rispetto all'idrossiurea nel trattamento delle neoplasie mieloidi croniche (DALIAH)

Le neoplasie mieloidi croniche (CMPN) sono costituite da tre entità principali, la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (ET) e la mielofibrosi primaria (PMF). Questi tre disturbi hanno molte caratteristiche cliniche sovrapposte. Le malattie sono malattie delle cellule staminali clonali caratterizzate da un eccesso di produzione cronica di cellule mieloidi principalmente mature. L'eccessiva produzione di globuli rossi clonali (in PV), piastrine (in PV, ET e PMF) e leucociti (principalmente PV e PMF) porta ad un elevato rischio di trombosi. I pazienti possono anche soffrire di sintomi sistemici, prurito e splenomegalia. Una caratteristica intrinseca di queste malattie è il rischio di ET e PV di trasformazione in mielofibrosi e un rischio di ET, PV e PMF di trasformazione leucemica.

Nel 2005 è stato raggiunto un importante passo avanti nella nostra comprensione della fisiopatologia molecolare con l'identificazione della mutazione JAK2 V617F che è presente in quasi tutti i pazienti con PV (98%) e circa la metà dei pazienti con TE e PMF. Questa mutazione puntiforme somatica con guadagno di funzione nella tirosina chinasi JAK2 porta all'attivazione costitutiva della chinasi. Con questo meccanismo si stabilisce una mieloproliferazione clonale non dipendente dal fattore di crescita.

Tradizionalmente l'eccessiva produzione di piastrine e globuli bianchi in ET, PV e PMF è stata trattata con agenti citoriduttivi come l'idrossiurea e il busulfano per normalizzare la conta ematica e quindi ridurre il rischio di trombosi. Tuttavia, nei pazienti più giovani vi è preoccupazione per il potenziale leucemogeno di questi agenti. Nei pazienti più giovani un'opzione terapeutica alternativa è rappresentata dall'interferone alfa pegilato ricombinante (IFN-alfa), che ha dimostrato un'elevata efficacia clinica e non ha potenziale leucemogeno. Negli ultimi anni l'IFN-alfa ha dimostrato una capacità di indurre remissione molecolare profonda (valutata mediante JAK2 V617F qPCR) e normalizzazione della morfologia del midollo osseo. Queste remissioni si sono mantenute fino a 3 anni dopo l'interruzione della terapia con IFN-alfa. Di conseguenza è emersa una prospettiva di cambiamento della storia naturale di questi disturbi verso la mielofibrosi e, in ultima analisi, la leucemia acuta. Tuttavia, la tossicità è stata un problema importante e sono stati segnalati tassi di riduzione costanti intorno al 25%.

È ben noto da altre malattie (ad esempio sclerosi multipla ed epatite) che alcuni pazienti sviluppano anticorpi neutralizzanti contro IFN-alfa. Questo problema è tuttavia scarsamente indagato in CMPN e non è mai stato testato in un progetto prospettico.

Lo scopo di questo studio è confrontare l'efficacia (ematologica e molecolare) e il profilo di tossicità di due diversi prodotti di interferone alfa ricombinante, IFN-alfa2a e IFN-alfa2b in un disegno prospettico randomizzato. Nei pazienti di età superiore ai 60 anni ci sarà un terzo braccio di studio con idrossiurea.

Al fine di ridurre i tassi di abbandono e quindi aumentare i tassi di risposta, i pazienti inizieranno con una bassa dose di IFN-alfa. Se i pazienti non rispondono o perdono la risposta e sviluppano anticorpi neutralizzanti contro l'IFN-alfa, la terapia verrà interrotta. Se i pazienti hanno una risposta molecolare profonda sostenuta (inferiore all'1% di alleli mutati JAK2 V617F per 12 mesi), la terapia verrà interrotta per valutare la sostenibilità della remissione senza terapia. I pazienti di età superiore ai 75 anni e intolleranti o resistenti all'idrossiurea verranno offerti in soccorso trattamento con busulfan per via orale (Myleran). Come parte importante dello studio sarà studiata la qualità della vita.