Un estudio de dosis bajas de interferón alfa versus hidroxiurea en el tratamiento de neoplasias mieloides crónicas (DALIAH)

Las neoplasias mieloides crónicas (CMPN) consisten en tres entidades principales, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis primaria (PMF). Estos tres trastornos tienen muchas características clínicas superpuestas. Las enfermedades son trastornos clonales de células madre caracterizados por un exceso crónico de producción de células mieloides principalmente maduras. El exceso de producción clonal de glóbulos rojos (en PV), plaquetas (en PV, ET y PMF) y leucocitos (principalmente PV y PMF) conduce a un riesgo muy elevado de trombosis. Los pacientes también pueden sufrir síntomas constitucionales, prurito y esplenomegalia. Una característica inherente de estas enfermedades es el riesgo de ET y PV de transformación a mielofibrosis y el riesgo de ET, PV y PMF de transformación leucémica.

En 2005 se logró un gran avance en nuestra comprensión de la fisiopatología molecular con la identificación de la mutación JAK2 V617F que está presente en casi todos los pacientes con PV (98 %) y en aproximadamente la mitad de los pacientes con ET y PMF. Esta mutación puntual de ganancia de función somática en la tirosina cinasa JAK2 conduce a la activación constitutiva de la cinasa. Mediante este mecanismo se establece una mieloproliferación clonal no dependiente del factor de crecimiento.

Tradicionalmente, el exceso de producción de plaquetas y glóbulos blancos en ET, PV y PMF se ha tratado con agentes citorreductores como hidroxiurea y busulfán para normalizar los recuentos sanguíneos y reducir así el riesgo de trombosis. Sin embargo, en pacientes más jóvenes existe preocupación por el potencial leucemogénico de estos agentes. En pacientes más jóvenes, una opción de tratamiento alternativa es el interferón alfa pegilado recombinante (IFN-alfa), que ha demostrado una alta eficacia clínica y no tiene potencial leucemogénico. En los últimos años, el IFN-alfa ha demostrado la capacidad de inducir una remisión molecular profunda (evaluada mediante qPCR JAK2 V617F) y la normalización de la morfología de la médula ósea. Estas remisiones se han mantenido hasta 3 años después de la interrupción de la terapia con IFN-alfa. En consecuencia, ha surgido una perspectiva de cambiar la historia natural de estos trastornos hacia la mielofibrosis y, en última instancia, la leucemia aguda. Sin embargo, la toxicidad ha sido un problema importante y se han informado índices de abandono constantes de alrededor del 25 %.

Es bien conocido por otras enfermedades (por ejemplo, esclerosis múltiple y hepatitis) que algunos pacientes desarrollan anticuerpos neutralizantes contra IFN-alfa. Sin embargo, este problema apenas se investiga en CMPN y nunca se ha probado en un diseño prospectivo.

El propósito de este estudio es comparar la eficacia (hematológica y molecular) y el perfil de toxicidad de dos productos diferentes de interferón alfa recombinante, IFN-alfa2a e IFN-alfa2b en un diseño prospectivo aleatorizado. En pacientes mayores de 60 años habrá un tercer brazo de estudio con hidroxiurea.

Para disminuir las tasas de abandono y, por lo tanto, aumentar las tasas de respuesta, los pacientes comenzarán con una dosis baja de IFN-alfa. Si los pacientes no responden o pierden la respuesta y desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el IFN-alfa, se suspenderá la terapia. Si los pacientes tienen una respuesta molecular profunda sostenida (por debajo del 1 % de alelos JAK2 V617F mutados durante 12 meses), se interrumpirá el tratamiento para evaluar la sostenibilidad de la remisión sin tratamiento. Se ofrecerá rescate a los pacientes mayores de 75 años e intolerantes o resistentes a la hidroxiurea. tratamiento con busulfán oral (Myleran). Como parte importante del estudio, se investigará la calidad de vida.