En studie av lågdos interferon alfa kontra hydroxiurea vid behandling av kroniska myeloida neoplasmer (DALIAH)

Kroniska myeloida neoplasmer (CMPN) består av tre huvudenheter, polycytemia vera (PV), essentiell trombocytemi (ET) och primär myelofibros (PMF). Dessa tre störningar har många överlappande kliniska egenskaper. Sjukdomarna är klonala stamcellssjukdomar som kännetecknas av en kronisk överproduktion av huvudsakligen mogna myeloidceller. Överproduktionen av klonala röda blodkroppar (i PV), blodplättar (i PV, ET och PMF) och leukocyter (främst PV och PMF) leder till en kraftigt ökad risk för trombos. Patienter kan också lida av konstitutionella symtom, klåda och splenomegali. En inneboende egenskap hos dessa sjukdomar är risken för ET och PV för transformation till myelofibros och en risk för både ET, PV och PMF för leukemisk transformation.

År 2005 uppnåddes ett stort genombrott i vår förståelse av den molekylära patofysiologin med identifieringen av JAK2 V617F-mutationen som finns hos nästan alla patienter med PV (98%) och ungefär hälften av patienterna med ET och PMF. Denna somatiska gain-of-function punktmutation i JAK2-tyrosinkinaset leder till konstitutiv aktivering av kinaset. Genom denna mekanism etableras en klonal icke-tillväxtfaktorberoende myeloproliferation.

Traditionellt har överskottsproduktionen av blodplättar och vita blodkroppar i ET, PV och PMF behandlats med cytoreduktiva medel som hydroxiurea och busulfan för att normalisera blodvärdena och därigenom minska risken för trombos. Hos yngre patienter finns det emellertid en oro för den leukemogena potentialen hos dessa medel. Hos yngre patienter är ett alternativt behandlingsalternativ rekombinant pegylerat interferon alfa (IFN-alfa), som har visat hög klinisk effekt och inte har någon leukemogen potential. Under de senaste åren har IFN-alfa visat en förmåga att inducera djup molekylär remission (utvärderad av JAK2 V617F qPCR) och normalisering av benmärgsmorfologi. Dessa remissioner har hållits i upp till 3 år efter avslutad IFN-alfabehandling. Följaktligen har ett perspektiv på att förändra den naturliga historien för dessa sjukdomar mot myelofibros och i slutändan akut leukemi uppstått. Toxicitet har dock varit ett stort problem och nedgångsfrekvenser har rapporterats konsekvent runt 25 %.

Det är välkänt från andra sjukdomar (t.ex. multipel skleros och hepatit) att vissa patienter utvecklar neutraliserande antikroppar mot IFN-alfa. Denna fråga undersöks dock bara knappt i CMPN och har aldrig testats i en prospektiv design.

Syftet med denna studie är att jämföra effektiviteten (hematologisk och molekylär) och toxicitetsprofilen för två olika rekombinanta interferon-alfaprodukter, IFN-alpha2a och IFN-alpha2b i en prospektiv randomiserad design. Hos patienter över 60 år kommer det att finnas en tredje studiearm med hydroxiurea.

För att minska avhoppsfrekvensen och därmed öka svarsfrekvensen kommer patienter att påbörjas med en låg dos av IFN-alfa. Om patienter misslyckas med att svara eller tappar sitt svar och utvecklar neutraliserande antikroppar mot IFN-alfa kommer behandlingen att avbrytas. Om patienter har ett ihållande djupt molekylärt svar (under 1 % JAK2 V617F muterade alleler i 12 månader) kommer behandlingen att avbrytas för att bedöma hållbarheten av remission utanför behandlingen. Patienter över 75 år och intoleranta eller resistenta mot hydroxiurea kommer att erbjudas undsättning behandling med oralt busulfan (Myleran). Som en viktig del av studien kommer livskvalitet att utredas.