En studie av lavdose interferon alfa versus hydroksyurea i behandling av kroniske myeloide neoplasmer (DALIAH)

Kroniske myeloide neoplasmer (CMPN) består av tre hovedenheter, polycytemia vera (PV), essensiell trombocytemi (ET) og primær myelofibrose (PMF). Disse tre lidelsene har mange overlappende kliniske trekk. Sykdommene er klonale stamcellelidelser karakterisert ved en kronisk overproduksjon av hovedsakelig modne myeloidceller. Overproduksjonen av klonale røde celler (i PV), blodplater (i PV, ET og PMF) og leukocytter (hovedsakelig PV og PMF) fører til en sterkt økt risiko for trombose. Pasienter kan også lide av konstitusjonelle symptomer, kløe og splenomegali. Et iboende trekk ved disse sykdommene er risikoen for ET og PV for transformasjon til myelofibrose og en risiko for både ET, PV og PMF for leukemisk transformasjon.

I 2005 ble et stort gjennombrudd i vår forståelse av den molekylære patofysiologien oppnådd med identifiseringen av JAK2 V617F-mutasjonen som er tilstede hos nesten alle pasienter med PV (98%) og omtrent halvparten av pasientene med ET og PMF. Denne somatiske gain-of-function punktmutasjonen i JAK2-tyrosinkinasen fører til konstitutiv aktivering av kinasen. Ved denne mekanismen etableres en klonal ikke-vekstfaktoravhengig myeloproliferasjon.

Tradisjonelt har overskudd av blodplater og hvite blodlegemer i ET, PV og PMF blitt behandlet med cytoreduktive midler som hydroksyurea og busulfan for å normalisere blodtellingen og derved redusere risikoen for trombose. Hos yngre pasienter er det imidlertid bekymring for det leukemogene potensialet til disse midlene. Hos yngre pasienter er et alternativt behandlingsalternativ rekombinant pegylert interferon alfa (IFN-alfa), som har vist høy klinisk effekt og ikke har noe leukemogent potensial. I løpet av de siste årene har IFN-alpha vist en evne til å indusere dyp molekylær remisjon (evaluert av JAK2 V617F qPCR) og normalisering av benmargsmorfologi. Disse remisjonene har vart i opptil 3 år etter seponering av IFN-alfa-behandling. Følgelig har et perspektiv på å endre naturhistorien til disse lidelsene mot myelofibrose og til slutt akutt leukemi dukket opp. Imidlertid har toksisitet vært et stort problem, og nedgangstall er rapportert konsekvent rundt 25 %.

Det er velkjent fra andre sykdommer (f.eks. multippel sklerose og hepatitt) at noen pasienter utvikler nøytraliserende antistoffer mot IFN-alfa. Dette problemet er imidlertid bare så vidt undersøkt i CMPN og har aldri blitt testet i et prospektivt design.

Hensikten med denne studien er å sammenligne effektiviteten (hematologisk og molekylær) og toksisitetsprofilen til to forskjellige rekombinante interferon alfa-produkter, IFN-alpha2a og IFN-alpha2b i et prospektivt randomisert design. Hos pasienter over 60 år vil det være en tredje studiearm med hydroksyurea.

For å redusere frafallsraten og dermed øke responsraten vil pasienter startes med en lav dose IFN-alfa. Hvis pasienter ikke responderer eller mister responsen og utvikler nøytraliserende antistoffer mot IFN-alfa, vil behandlingen stoppes. Hvis pasienter har en vedvarende dyp molekylær respons (under 1 % JAK2 V617F muterte alleler i 12 måneder) vil behandlingen bli stoppet for å vurdere holdbarheten av remisjonen utenfor behandlingen. Pasienter over 75 år og intolerante eller resistente mot hydroksyurea vil bli tilbudt redning behandling med oral busulfan (Myleran). Som en viktig del av studiet vil livskvalitet bli undersøkt.