Studie nízké dávky interferonu alfa versus hydroxyurea v léčbě chronických myeloidních novotvarů (DALIAH)

Chronické myeloidní novotvary (CMPN) se skládají ze tří hlavních entit, polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémie (ET) a primární myelofibróza (PMF). Tyto tři poruchy mají mnoho překrývajících se klinických rysů. Onemocnění jsou poruchy klonálních kmenových buněk charakterizované chronickou nadměrnou produkcí převážně zralých myeloidních buněk. Nadměrná produkce klonálních červených krvinek (u PV), krevních destiček (u PV, ET a PMF) a leukocytů (hlavně PV a PMF) vede k vysoce zvýšenému riziku trombózy. Pacienti mohou také trpět konstitučními příznaky, pruritusem a splenomegalií. Neodmyslitelným rysem těchto onemocnění je riziko ET a PV transformace na myelofibrózu a riziko jak ET, PV, tak PMF leukemické transformace.

V roce 2005 bylo dosaženo zásadního průlomu v našem chápání molekulární patofyziologie s identifikací mutace JAK2 V617F, která je přítomna téměř u všech pacientů s PV (98 %) a asi u poloviny pacientů s ET a PMF. Tato somatická bodová mutace zesílení funkce v JAK2 tyrosin kináze vede ke konstitutivní aktivaci kinázy. Tímto mechanismem je ustavena myeloproliferace nezávislá na klonálním faktoru.

Tradičně byla nadměrná tvorba krevních destiček a bílých krvinek u ET, PV a PMF léčena cytoredukčními činidly, jako je hydroxymočovina a busulfan, aby se normalizoval krevní obraz a tím se snížilo riziko trombózy. U mladších pacientů však existuje obava z leukemogenního potenciálu těchto látek. U mladších pacientů je alternativní možností léčby rekombinantní pegylovaný interferon alfa (IFN-alfa), který prokázal vysokou klinickou účinnost a nemá žádný leukemogenní potenciál. V posledních letech IFN-alfa prokázal schopnost indukovat hlubokou molekulární remisi (hodnoceno pomocí JAK2 V617F qPCR) a normalizaci morfologie kostní dřeně. Tyto remise přetrvávaly až 3 roky po ukončení léčby IFN-alfa. V souladu s tím se objevila perspektiva změny přirozené historie těchto poruch směrem k myelofibróze a nakonec akutní leukémii. Hlavním problémem však byla toxicita a pokles míry byl trvale hlášen kolem 25 %.

Z jiných onemocnění (např. roztroušená skleróza a hepatitida) je dobře známo, že u některých pacientů se vyvinou neutralizační protilátky proti IFN-alfa. Tento problém je však v CMPN jen stěží zkoumán a nikdy nebyl testován v prospektivním návrhu.

Účelem této studie je porovnat účinnost (hematologickou a molekulární) a profil toxicity dvou různých produktů rekombinantního interferonu alfa, IFN-alfa2a a IFN-alfa2b v prospektivním randomizovaném uspořádání. U pacientů starších 60 let bude třetí větev studie s hydroxyureou.

Aby se snížila míra vynechání a tím se zvýšila míra odezvy, pacienti budou začínat s nízkou dávkou IFN-alfa. Pokud pacienti nereagují nebo ztrácejí svou odpověď a vyvinou se neutralizační protilátky proti IFN-alfa, léčba bude ukončena. Pokud mají pacienti setrvalou hlubokou molekulární odpověď (pod 1 % mutovaných alel JAK2 V617F po dobu 12 měsíců), léčba bude zastavena, aby se posoudila udržitelnost remise po léčbě. Pacientům starším 75 let, kteří netolerují hydroxymočovinu nebo jsou na ni rezistentní, bude nabídnuta záchrana. léčba perorálně busulfanem (Myleran). Jako důležitá součást studia bude zkoumána kvalita života.