Tutkimus pieniannoksisesta interferoni alfa versus hydroksiurea kroonisten myelooisten kasvainten hoidossa (DALIAH)

Krooniset myeloidikasvaimat (CMPN) koostuvat kolmesta pääyksiköstä, polysytemia vera (PV), essentiaalinen trombosytemia (ET) ja primaarinen myelofibroosi (PMF). Näillä kolmella häiriöllä on monia päällekkäisiä kliinisiä piirteitä. Sairaudet ovat klonaalisia kantasolusairauksia, joille on ominaista pääasiassa kypsien myeloidisolujen krooninen ylituotanto. Klonaalisten punasolujen (PV:ssä), verihiutaleiden (PV:ssä, ET:ssä ja PMF:ssä) ja leukosyyttien (pääasiassa PV ja PMF) liiallinen tuotanto johtaa erittäin suurempaan tromboosiriskiin. Potilaat voivat myös kärsiä perustuslaillisista oireista, kutinasta ja splenomegaliasta. Näiden sairauksien luontainen piirre on ET:n ja PV:n riski muuttua myelofibroosiksi ja sekä ET:n, PV:n ja PMF:n riski leukeemisesta transformaatiosta.

Vuonna 2005 saavutettiin suuri läpimurto molekyylipatofysiologian ymmärtämisessä tunnistamalla JAK2 V617F -mutaatio, jota esiintyy lähes kaikilla PV-potilailla (98 %) ja noin puolella potilaista, joilla on ET- ja PMF. Tämä JAK2-tyrosiinikinaasin somaattinen toiminnan lisäyspistemutaatio johtaa kinaasin konstitutiiviseen aktivaatioon. Tällä mekanismilla saadaan aikaan klonaalinen ei-kasvutekijäriippuvainen myeloproliferaatio.

Perinteisesti ET:n, PV:n ja PMF:n liiallista verihiutaleiden ja valkosolujen tuotantoa on käsitelty sytoreduktiivisilla aineilla, kuten hydroksiurealla ja busulfaanilla veriarvojen normalisoimiseksi ja siten tromboosiriskin vähentämiseksi. Nuoremmilla potilailla on kuitenkin huoli näiden aineiden leukemogeenisesta potentiaalista. Nuoremmilla potilailla vaihtoehtoinen hoitovaihtoehto on rekombinantti pegyloitu interferoni alfa (IFN-alfa), jolla on osoitettu korkea kliininen teho ja jolla ei ole leukemogeenistä potentiaalia. Viime vuosina IFN-alfa on osoittanut kykynsä indusoida syvää molekulaarista remissiota (arvioitu JAK2 V617F qPCR:llä) ja normalisoida luuytimen morfologiaa. Nämä remissiot ovat jatkuneet jopa 3 vuotta IFN-alfa-hoidon lopettamisen jälkeen. Näin ollen on syntynyt näkökulma muuttaa näiden sairauksien luonnollista historiaa kohti myelofibroosia ja lopulta akuuttia leukemiaa. Myrkyllisyys on kuitenkin ollut merkittävä ongelma, ja putoamisasteen on raportoitu olevan jatkuvasti noin 25 prosenttia.

Muista sairauksista (esim. multippeliskleroosi ja hepatiitti) tiedetään hyvin, että joillekin potilaille kehittyy neutraloivia vasta-aineita IFN-alfaa vastaan. Tätä ongelmaa on kuitenkin vain harvoin tutkittu CMPN:ssä, eikä sitä ole koskaan testattu tulevassa suunnittelussa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata kahden erilaisen rekombinantin interferoni alfa-tuotteen, IFN-alfa2a:n ja IFN-alfa2b:n, tehokkuutta (hematologista ja molekyylistä) ja toksisuusprofiilia prospektiivisessa satunnaistetussa suunnittelussa. Yli 60-vuotiaille potilaille tehdään kolmas tutkimusryhmä, jossa käytetään hydroksiureaa.

Keskeyttämisasteiden vähentämiseksi ja siten vasteprosentin lisäämiseksi potilaiden hoito aloitetaan pienellä IFN-alfa-annoksella. Jos potilaat eivät reagoi tai menettävät vasteen ja he kehittävät neutraloivia vasta-aineita IFN-alfaa vastaan, hoito lopetetaan. Jos potilaalla on pitkäkestoinen syvämolekyylivaste (alle 1 % JAK2 V617F -mutatoituneita alleeleja 12 kuukauden ajan), hoito keskeytetään hoidon kestävyyden arvioimiseksi. Yli 75-vuotiaille ja hydroksiurea-intoleranteille tai -resistenteille potilaille tarjotaan apua. hoito suun kautta otettavalla busulfaanilla (Myleran). Tärkeänä osana opiskelua selvitetään elämänlaatua.