Badanie niskiej dawki interferonu alfa w porównaniu z hydroksymocznikiem w leczeniu przewlekłych nowotworów szpikowych (DALIAH)

Przewlekłe nowotwory szpikowe (CMPN) składają się z trzech głównych jednostek: czerwienicy prawdziwej (PV), nadpłytkowości samoistnej (ET) i pierwotnego zwłóknienia szpiku (PMF). Te trzy zaburzenia mają wiele nakładających się cech klinicznych. Choroby te są chorobami klonalnymi komórek macierzystych charakteryzującymi się przewlekłą nadmierną produkcją głównie dojrzałych komórek szpiku. Nadmierna produkcja klonalnych krwinek czerwonych (w PV), płytek krwi (w PV, ET i PMF) oraz leukocytów (głównie PV i PMF) prowadzi do znacznego wzrostu ryzyka zakrzepicy. Pacjenci mogą również cierpieć z powodu objawów ogólnoustrojowych, świądu i splenomegalii. Nieodłączną cechą tych chorób jest ryzyko transformacji ET i PV do zwłóknienia szpiku oraz ryzyko transformacji białaczkowej zarówno ET, PV, jak i PMF.

W 2005 r. dokonano przełomu w zrozumieniu patofizjologii molekularnej dzięki identyfikacji mutacji JAK2 V617F, która występuje u prawie wszystkich pacjentów z PV (98%) i około połowy pacjentów z ET i PMF. Ta mutacja punktowa somatycznego wzmocnienia funkcji w kinazie tyrozynowej JAK2 prowadzi do konstytutywnej aktywacji kinazy. Dzięki temu mechanizmowi ustala się mieloproliferacja klonalna niezależna od czynnika wzrostu.

Tradycyjnie nadmierną produkcję płytek krwi i białych krwinek w ET, PV i PMF leczono środkami cytoredukcyjnymi, takimi jak hydroksymocznik i busulfan, w celu normalizacji morfologii krwi, a tym samym zmniejszenia ryzyka zakrzepicy. Jednak u młodszych pacjentów istnieje obawa związana z potencjałem leukemogennym tych czynników. U młodszych pacjentów alternatywną opcją leczenia jest rekombinowany pegylowany interferon alfa (IFN-alfa), który wykazał wysoką skuteczność kliniczną i nie wykazuje potencjału leukemogennego. W ostatnich latach IFN-alfa wykazał zdolność indukowania głębokiej remisji molekularnej (ocenianej metodą JAK2 V617F qPCR) oraz normalizacji morfologii szpiku kostnego. Remisje te utrzymywały się do 3 lat po odstawieniu terapii IFN-alfa. W związku z tym pojawiła się perspektywa zmiany naturalnego przebiegu tych zaburzeń w kierunku zwłóknienia szpiku i ostatecznie ostrej białaczki. Jednak głównym problemem była toksyczność i stale zgłaszano spadek wskaźników o około 25%.

Dobrze wiadomo z innych chorób (np. stwardnienia rozsianego i zapalenia wątroby), że u niektórych pacjentów rozwijają się przeciwciała neutralizujące przeciwko IFN-alfa. Kwestia ta jest jednak rzadko badana w CMPN i nigdy nie została przetestowana w prospektywnym projekcie.

Celem tego badania jest porównanie skuteczności (hematologicznej i molekularnej) oraz profilu toksyczności dwóch różnych rekombinowanych produktów interferonu alfa, IFN-alfa2a i IFN-alfa2b w prospektywnym randomizowanym projekcie. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat będzie trzecie ramię badania z hydroksymocznikiem.

W celu zmniejszenia odsetka rezygnacji, a tym samym zwiększenia odsetka odpowiedzi, pacjenci będą zaczynać od niskiej dawki IFN-alfa. Jeśli pacjenci nie zareagują lub stracą odpowiedź i wykształcą się przeciwciała neutralizujące przeciwko IFN-alfa, terapia zostanie przerwana. Jeśli u pacjentów wystąpi trwała głęboka odpowiedź molekularna (poniżej 1% zmutowanych alleli JAK2 V617F przez 12 miesięcy), terapia zostanie przerwana w celu oceny trwałości remisji po terapii. leczenie doustnym busulfanem (Myleran). Jako ważny element badania zostanie zbadana jakość życia.