二甲双胍和尼扎替丁的药物相互作用研究

筛选程序：

在注册之前，将要求受试者前往旧金山综合医院 (SFGH) 的临床和转化科学 (CTSI) 临床研究中心 (CRC)。 将详细解释研究方案和程序，回答所有问题，并向受试者提供签署同意书。 筛选访问将在第一次住院访问后 14 天内进行，即首次单独使用二甲双胍或二甲双胍与尼扎替丁给药日。

只有在受试者同意参与研究后，筛选程序才会开始。 本研究中招募的所有受试者都已经同意不同种族人群中的药物基因组学 (SOPHIE) 研究，这是一个先前建立的居住在旧金山的健康人群队列。 将对受试者的病史和健康问卷进行审查，以重新评估健康状况并确认资格（见随附的健康问卷）。 在研究期间将记录药物或药物使用史的变化。

在筛查访问期间，将从所有受试者中采集生命体征以及血液和尿液样本进行实验室分析。 将通过静脉穿刺采集单个血样 (10 mL) 以测量全血细胞计数 (CBC)、电解质、血尿素氮 (BUN)、肌酐和肝功能测试 (LFT) 以筛查贫血和肾或肝功能不全（见纳入/排除标准）。

主要研究期间的程序：

在进行筛选访问之前，将通过计算机程序将相同数量的受试者随机分配到下述两个研究组之一。 在至少 1 周的清除期后，受试者将被分配到另一个治疗组。 研究的持续时间将包括两次 24 小时住院研究访问（2 次非连续过夜），间隔至少 1 周的洗脱期。

随机研究访问第 1 天：单独使用二甲双胍受试者将在禁食至少 10 小时（从大约晚上 10:00 开始禁食）后，大约早上 7:30 向 CRC 报告。 抵达后将记录生命体征和简要病史。 如果满足所有纳入/排除标准，将一根静脉内 (IV) 导管插入前臂静脉以促进血液采样。 在服用二甲双胍（即 基线测量）。 接下来，每位受试者将口服 850 毫克二甲双胍和 8 盎司水。 然后将在给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12 和 24 小时抽取血样（每份 5 mL），用于测定血浆二甲双胍和尼扎替丁浓度。 将在 6 小时和 12 小时时间点额外抽取 5 mL 血液用于测量血清肌酐，以计算肌酐清除率 (CLcr)。 在摄入二甲双胍（共0.1毫升）后0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4小时采集通过手指采血获得的血样以测量血糖水平。 二甲双胍/尼扎替丁反应和毒性的其他生物标志物，例如血浆胰岛素、葡萄糖和 AMPK 激活，也可以在收集的血样中确定。 受试者将留在 CRC 并在二甲双胍给药后 4 小时开始接受标准化膳食。 在大约上午 8 点收集最后一次（24 小时）血液和尿液样本后，受试者将在第二天早上出院并回家。 将所有血液样本离心，并立即分离血浆并储存在-80oC直至分析。

尿液收集：受试者将被要求在服用二甲双胍（基线尿液样本）之前排空膀胱，并每 4 小时喝 8 盎司水以维持尿液流量和 pH 值。 将在以下时间范围内收集等份尿液：二甲双胍给药后 0-2、2-4、4-8、8-12 和 12-24 小时。 此外，将从 0-12 小时和 0-24 小时之间采集的等分试样合并，用于分析肌酐。 建议受试者收集住院期间产生的所有尿液。 将记录每次尿液收集的体积和 pH 值，并将每个收集期的等分试样 (20 mL) 储存在 -80°C 下，用于测定尿二甲双胍、肌酸酐、尼扎替丁和尼扎替丁代谢物浓度。

随机研究访问第 2 天：二甲双胍与尼扎替丁的共同给药受试者将在如前所述的过夜禁食后向 CRC 报告。 在收集基线血液和尿液样本后，受试者将接受口服剂量的 600 毫克尼扎替丁和 850 毫克二甲双胍和 8 盎司水。 将重复“随机研究访问第 1 天”和“尿液收集”中描述的研究程序。

学习限制：

合并用药：

该研究要求健康参与者在研究期间避免服用任何药物（每日维生素或口服避孕药除外），特别是干扰二甲双胍或尼扎替丁药代动力学的药物（参见排除标准 13.7）。

其他学习限制：

在整个研究过程中，受试者将被要求使用适当的避孕手段来避免怀孕。 除非有 CRC 工作人员陪同，否则受试者必须在两次 24 小时住院就诊期间一直留在 CRC 内。 从每个住院研究日的前一天晚上到研究完成（给药后约 24 小时），受试者应避免吸烟和摄入含有咖啡因、酒精、橙汁和葡萄柚汁的产品。

临床和实验室测定：

分析方法：

血浆和尿液中二甲双胍、肌酐、尼扎替丁和尼扎替丁代谢物的测量将通过高效液相色谱法 (HPLC) 和串联质谱 (MS/MS) 进行，使用先前描述和验证的测定法20-22。

血液学、血液化学和尿液分析：

筛选访问时将进行以下标准生物化学、血液化学和尿液分析：

1. 血液学（带分类的全血细胞计数，CDP）：带分类的 WBC、红细胞 (RBC)、RBC 指数（HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC）和血小板计数。
2. 血液化学（代谢综合组，METC）：钠、钾、氯、二氧化碳、肌酐、血尿素氮、葡萄糖、钙、胆红素（总计）、磷酸盐（总计）、AST、ALT、白蛋白和碱性磷酸酶
3. 尿液分析：尿蛋白（试纸）和血液（试纸）。

其他：妊娠试验：

将对第一次月经期的女性进行尿检，以确保她们没有怀孕。 怀孕的女性将被排除在研究之外。