Исследование лекарственного взаимодействия с метформином и низатидином

Процедуры проверки:

Перед регистрацией испытуемых попросят прийти в Центр клинических исследований (CRC) Clinical and Translational Science (CTSI) в больнице общего профиля Сан-Франциско (SFGH). Протокол и процедуры исследования будут подробно объяснены, на все вопросы будут даны ответы, и испытуемым будет предоставлена ​​форма согласия для подписи. Скрининговый визит будет проведен в течение 14 дней после первого визита в стационар, т. е. первый день приема метформина отдельно или метформина с низатидином.

Только после того, как субъекты дали согласие на участие в исследовании, начинаются процедуры скрининга. Все субъекты, набранные в этом исследовании, уже дали согласие на исследование фармакогеномики в этнически различных популяциях (SOPHIE), ранее созданной когорте здоровых людей, проживающих в Сан-Франциско. Для повторной оценки состояния здоровья и подтверждения права на участие будет проведен обзор истории болезни субъекта и анкеты о состоянии здоровья (см. прилагаемую анкету о состоянии здоровья). Во время исследования будут отмечены изменения в истории приема лекарств или употребления наркотиков.

Во время скринингового визита у всех субъектов будут взяты жизненные показатели, а также образцы крови и мочи для лабораторного анализа. Один образец крови (10 мл) будет взят путем венепункции для измерения общего анализа крови (CBC), электролитов, азота мочевины крови (BUN), креатинина и функциональных тестов печени (LFT) для выявления анемии и почечной или печеночной недостаточности. (см. Критерии включения/исключения).

Процедуры во время основного исследования:

Равное количество субъектов будет рандомизировано с помощью компьютерной программы в одну из двух групп исследования, описанных ниже, до их визита для скрининга. По крайней мере, после 1-недельного периода вымывания субъекты будут назначены в другую группу лечения. Продолжительность исследования будет состоять из двух 24-часовых визитов в стационар для исследования (2 непоследовательных пребывания на ночь), разделенных как минимум 1-недельным периодом вымывания.

Рандомизированное учебное посещение. День 1: только метформин. Субъекты сообщат об этом в CRC примерно в 7:30 утра после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов (натощак примерно с 22:00). Основные показатели жизнедеятельности и краткий анамнез будут взяты по прибытии. Если соблюдены все критерии включения/исключения, один внутривенный (IV) катетер будет вставлен в вену предплечья для облегчения забора крови. Перед введением метформина (т.е. базовое измерение). Затем каждый субъект получит пероральную дозу 850 мг метформина с 8 унциями воды. Затем через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после введения дозы будут взяты образцы крови (по 5 мл) для определения метформина и низатидина в плазме. концентрации. Дополнительные 5 мл крови будут взяты через 6 и 12 часов для измерения креатинина в сыворотке, чтобы можно было рассчитать клиренс креатинина (CLcr). Образцы крови, полученные путем прокола пальца, будут взяты через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4 часа после приема метформина (всего 0,1 мл) для измерения уровня глюкозы в крови. Дополнительные биомаркеры реакции и токсичности метформина/низатидина, такие как инсулин в плазме, глюкоза и активация AMPK, также могут быть определены в собранных образцах крови. Субъекты останутся в CRC и получат стандартизированное питание, начиная с 4 часов после введения дозы метформина. Субъекты будут выписаны и отправлены домой на следующее утро после сбора последнего (24 часа) образца крови и мочи примерно в 8 утра. Все образцы крови центрифугируют, а плазму немедленно отделяют и хранят при температуре -80°C до проведения анализа.

Сбор мочи: Субъектам будет предложено опорожнить мочевой пузырь перед введением метформина (исходный образец мочи) и выпивать 8 унций воды каждые 4 часа для поддержания потока мочи и pH. Аликвоты мочи будут собираться в течение следующих периодов времени: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 и 12-24 часа после введения метформина. Кроме того, аликвоты из коллекций, взятых между 0–12 и 0–24 часами, будут объединены для анализа креатинина. Субъектам будет рекомендовано собрать всю мочу, произведенную во время визита в стационар. Объем и рН каждого сбора мочи будут регистрироваться, а аликвоты (20 мл) из каждого периода сбора будут храниться при температуре -80°C для определения концентраций метформина, креатинина, низатидина и метаболитов низатидина в моче.

Рандомизированный учебный визит, день 2: совместное введение метформина с низатидином Субъекты сообщат об этом в CRC после ночного голодания, как описано ранее. После сбора исходных образцов крови и мочи субъекты получат пероральную дозу низатидина 600 мг и метформина 850 мг с 8 унциями воды. Процедуры исследования, описанные в «Рандомизированном учебном посещении, день 1» и «Сбор мочи», будут повторяться.

Ограничения исследования:

Сопутствующие лекарства:

Исследование требует, чтобы здоровые участники воздерживались от приема любых лекарств (за исключением ежедневных витаминов или оральных контрацептивов) на время исследования, в частности лекарств, которые влияют на фармакокинетику метформина или низатидина (см. Критерии исключения 13.7).

Другие ограничения исследования:

Субъекты должны будут использовать адекватные средства контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования. Субъекты должны оставаться в CRC в течение двух 24-часовых посещений стационара, если только их не сопровождает сотрудник CRC. Субъекты должны воздерживаться от курения и употребления продуктов, содержащих кофеин, алкоголь, апельсиновый и грейпфрутовый сок, с ночи перед каждым днем ​​стационарного исследования до завершения исследования, примерно через 24 часа после приема дозы.

Клинические и лабораторные определения:

Аналитические методы:

Измерение метформина, креатинина, низатидина и метаболитов низатидина в плазме и моче будет проводиться с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с тандемной масс-спектрометрией (МС/МС) с использованием ранее описанных и проверенных анализов20-22.

Гематология, биохимия крови и анализ мочи:

Во время скринингового визита будут выполнены следующие стандартные биохимические исследования, биохимический анализ крови и анализ мочи:

1. Гематология (общий анализ крови с дифференциалом, CDP): лейкоциты с дифференциалом, эритроциты (эритроциты), индексы эритроцитов (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) и количество тромбоцитов.
2. Химический анализ крови (Metabolic Comprehensive Panel, METC): натрий, калий, хлорид, углекислый газ, креатинин, азот мочевины крови, глюкоза, кальций, билирубин (общий), фосфат (общий), АСТ, АЛТ, альбумин и щелочная фосфатаза.
3. Общий анализ мочи: белок мочи (полоска) и кровь (полоска).

Другое: Тест на беременность:

Женщинам, у которых была первая менструация, будет назначен анализ мочи, чтобы убедиться, что они не беременны. Беременные женщины будут исключены из исследования.