Lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelse med metformin og nizatidin

Screeningsprocedurer:

Inden tilmeldingen vil forsøgspersoner blive bedt om at komme til Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) på San Francisco General Hospital (SFGH). Undersøgelsesprotokollen og procedurerne vil blive forklaret i detaljer, alle spørgsmål vil blive besvaret, og forsøgspersonerne vil få en samtykkeformular til at underskrive. Screeningsbesøget vil blive gennemført inden for 14 dage efter det første indlæggelsesbesøg, dvs. første metformin alene eller metformin med nizatidin doseringsdag.

Først efter at forsøgspersonerne har givet samtykke til at deltage i undersøgelsen, påbegyndes screeningsprocedurerne. Alle forsøgspersoner, der er rekrutteret i denne undersøgelse, vil allerede have givet samtykke til undersøgelsen af ​​farmakogenomik i etnisk forskelligartede populationer (SOPHIE), en tidligere etableret kohorte af raske mennesker, der bor i San Francisco. En gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie og helbredsspørgeskema vil blive udført for at revurdere helbredsstatus og bekræfte berettigelse (se vedlagte sundhedsspørgeskema). Ændringer i medicin- eller stofbrugshistorie vil blive noteret under undersøgelsen.

Under screeningsbesøget vil der blive udtaget vitale tegn samt blod- og urinprøver fra alle forsøgspersoner til laboratorieanalyse. En enkelt blodprøve (10 ml) vil blive taget ved venepunktur for at måle et komplet blodtal (CBC), elektrolytter, blodurinstofnitrogen (BUN), kreatinin og leverfunktionstests (LFT'er) for at screene for anæmi og nyre- eller leverinsufficiens (se Inklusions-/Eksklusionskriterier).

Procedurer under hovedundersøgelsen:

Et lige så stort antal forsøgspersoner vil blive randomiseret ved hjælp af et computerprogram i en af ​​de to undersøgelsesarme, der er beskrevet nedenfor, før deres screeningsbesøg. Efter en udvaskningsperiode på mindst 1 uge vil forsøgspersonerne blive tildelt den anden behandlingsarm. Undersøgelsens varighed vil bestå af to 24-timers indlæggelsesstudiebesøg (2 ikke-konsekutive overnatninger), adskilt af en udvaskningsperiode på mindst 1 uge.

Randomiseret undersøgelsesbesøg Dag 1: Metformin alene. Forsøgspersonerne vil rapportere til CRC ca. kl. 7:30 efter en faste natten over på mindst 10 timer (faste fra ca. 22:00). Vitale tegn og en kort historie vil blive taget ved ankomsten. Hvis alle inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt, vil ét intravenøst ​​(IV) kateter blive indsat i en underarmsvene for at lette blodprøvetagningen. En indledende blodprøve på 10 ml vil blive udtaget (fra IV-linjen) til bestemmelse af plasmakoncentrationer af metformin, kreatinin og nizatidin før administration af metformin (dvs. baseline måling). Dernæst vil hvert individ modtage en oral dosis på 850 mg metformin med 8 oz vand. Blodprøver (5 ml hver) vil derefter blive udtaget 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter dosis til bestemmelse af plasmametformin og nizatidin koncentrationer. Yderligere 5 ml blod vil blive udtaget på 6- og 12-timers tidspunkterne for måling af serumkreatinin for at muliggøre beregning af kreatininclearance (CLcr). Blodprøver opnået ved fingerstik tages 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 og 4 timer efter indtagelse af metformin (i alt 0,1 ml) for at måle blodsukkerniveauet. Yderligere biomarkører for metformin/nizatidin-respons og toksicitet, såsom plasmainsulin, glucose og AMPK-aktivering, kan også bestemmes på de indsamlede blodprøver. Forsøgspersoner vil forblive på CRC og modtage standardiserede måltider, der starter 4 timer efter metformin-dosering. Forsøgspersonerne udskrives og får lov at gå hjem den følgende morgen efter udtagningen af ​​den sidste (24 timers) blod- og urinprøve ca. kl. 8.00. Alle blodprøver vil blive centrifugeret, og plasmaet separeres straks og opbevares ved -80oC indtil analyse.

Urinopsamling: Forsøgspersoner vil blive bedt om at tømme deres blære før metforminadministration (baseline urinprøve) og drikke 8 oz vand hver 4. time for at opretholde uringennemstrømning og pH. Portioner af urin vil blive opsamlet i følgende tidsrammer: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 og 12-24 timer efter metformin-dosering. Derudover vil aliquoter fra samlinger taget mellem 0-12 og 0-24 timer blive samlet til analyse af kreatinin. Forsøgspersoner vil blive bedt om at indsamle al urin produceret under indlæggelsesbesøget. Volumen og pH af hver urinopsamling vil blive registreret, og en alikvot (20 ml) fra hver opsamlingsperiode vil blive opbevaret ved -80°C til bestemmelse af metformin-, kreatinin-, nizatidin- og nizatidin-metabolitkoncentrationer i urinen.

Randomiseret studiebesøg Dag 2: Samtidig administration af metformin og nizatidin. Forsøgspersonerne vil rapportere til CRC efter en faste natten over som tidligere beskrevet. Efter indsamling af baseline-blod- og urinprøver vil forsøgspersoner modtage en oral dosis på 600 mg nizatidin og 850 mg metformin med 8 oz vand. Undersøgelsesprocedurerne beskrevet i "Randomiseret studiebesøg dag 1" og "Urinopsamling" vil blive gentaget.

Studierestriktioner:

Samtidig medicin:

Undersøgelsen kræver, at raske deltagere afstår fra at tage nogen form for medicin (bortset fra daglige vitaminer eller orale præventionsmidler) i hele undersøgelsens varighed, især medicin(er), der interfererer med farmakokinetikken af ​​metformin eller nizatidin (se udelukkelseskriterier 13.7).

Andre undersøgelsesrestriktioner:

Forsøgspersonerne skal bruge passende præventionsmidler for at undgå graviditet under hele undersøgelsen. Forsøgspersoner skal forblive inden for CRC under de to 24 timers døgnbesøg, medmindre de ledsages af en CRC-medarbejder. Forsøgspersoner skal afstå fra at ryge og fra at indtage koffein, alkohol, appelsin- og grapefrugtjuiceholdige produkter fra natten før hver indlæggelsesdag, indtil undersøgelsen er afsluttet, ca. 24 timer efter dosering.

Kliniske og laboratoriebestemmelser:

Analytiske metoder:

Måling af metformin-, kreatinin-, nizatidin- og nizatidinmetabolitter i plasma og urin vil blive udført ved højtydende væskekromatografi (HPLC) med tandem massespektrometri (MS/MS), ved hjælp af tidligere beskrevet og validerede assays20-22.

Hæmatologi, blodkemi og urinanalyse:

Følgende standard biokemi, blodkemi og urinanalyse vil blive udført ved screeningbesøget:

1. Hæmatologi, (Komplet blodtælling med differential, CDP): WBC med differential, røde blodlegemer (RBC), RBC-indekser (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) og blodpladetal.
2. Blodkemi (Metabolic Comprehensive Panel, METC): natrium, kalium, chlorid, kuldioxid, kreatinin, blodurinstof nitrogen, glucose, calcium, bilirubin (total), fosfat (total), AST, ALT, albumin og alkalisk fosfatase
3. Urinalyse: urinprotein (pind) og blod (målepind).

Andet: Graviditetstest:

En urintest vil blive givet til kvinder, der har haft deres første menstruation, for at sikre, at de ikke er gravide. Gravide kvinder vil blive udelukket fra undersøgelsen.