Studio di interazione farmacologica con metformina e nizatidina

Procedure di screening:

Prima dell'iscrizione, ai soggetti verrà chiesto di recarsi al Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) presso il San Francisco General Hospital (SFGH). Il protocollo e le procedure dello studio saranno spiegati in dettaglio, a tutte le domande verrà data risposta e ai soggetti verrà fornito un modulo di consenso da firmare. La visita di screening sarà condotta entro 14 giorni dalla prima visita ospedaliera, ovvero prima metformina da sola o metformina con il giorno di somministrazione della nizatidina.

Solo dopo che i soggetti avranno acconsentito a partecipare allo studio inizieranno le procedure di screening. Tutti i soggetti reclutati in questo studio avranno già acconsentito allo studio di farmacogenomica in popolazioni etnicamente diverse (SOPHIE), una coorte precedentemente stabilita di persone sane che vivono a San Francisco. Verrà condotta una revisione della storia medica del soggetto e del questionario sulla salute per rivalutare lo stato di salute e confermare l'idoneità (vedere il questionario sulla salute allegato). I cambiamenti nella storia del consumo di farmaci o droghe saranno annotati durante lo studio.

Durante la visita di screening, verranno prelevati segni vitali e campioni di sangue e urine da tutti i soggetti per le analisi di laboratorio. Verrà prelevato un singolo campione di sangue (10 ml) mediante prelievo venoso per misurare un emocromo completo (CBC), elettroliti, azoto ureico nel sangue (BUN), creatinina e test di funzionalità epatica (LFT) per lo screening di anemia e insufficienza renale o epatica (vedi Criteri di inclusione/esclusione).

Procedure durante lo studio principale:

Un numero uguale di soggetti sarà randomizzato, da un programma per computer, in uno dei due bracci di studio descritti di seguito, prima della loro visita di screening. Dopo un periodo di washout di almeno 1 settimana, i soggetti verranno assegnati all'altro braccio di trattamento. La durata dello studio consisterà in due visite di studio ospedaliere di 24 ore (2 pernottamenti non consecutivi), separate da un periodo di wash-out di almeno 1 settimana.

Visita di studio randomizzata Giorno 1: Metformina da sola I soggetti riferiranno al CRC alle 7:30 circa, dopo un digiuno notturno di almeno 10 ore (a digiuno dalle 22:00 circa). I segni vitali e una breve storia saranno raccolti all'arrivo. Se tutti i criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti, verrà inserito un catetere endovenoso (IV) in una vena dell'avambraccio per facilitare il prelievo di sangue. Verrà prelevato un campione di sangue iniziale di 10 mL (dalla linea IV) per la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di metformina, creatinina e nizatidina prima della somministrazione di metformina (es. misurazione di base). Successivamente, ogni soggetto riceverà una dose orale di 850 mg di metformina con 8 once di acqua. Verranno quindi prelevati campioni di sangue (5 mL ciascuno) a 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 ore post-dose per la determinazione della metformina plasmatica e della nizatidina concentrazioni. Verranno prelevati ulteriori 5 mL di sangue ai punti temporali di 6 ore e 12 ore per la misurazione della creatinina sierica per consentire il calcolo della clearance della creatinina (CLcr). I campioni di sangue ottenuti mediante puntura del dito verranno prelevati a 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 e 4 ore dopo l'ingestione di metformina (totale di 0,1 ml) per misurare i livelli di glucosio nel sangue. Ulteriori biomarcatori di risposta e tossicità di metformina/nizatidina, come l'insulina plasmatica, il glucosio e l'attivazione di AMPK, possono anche essere determinati sui campioni di sangue raccolti. I soggetti rimarranno presso il CRC e riceveranno pasti standardizzati a partire da 4 ore dopo la somministrazione di metformina. I soggetti verranno dimessi e potranno tornare a casa la mattina seguente dopo la raccolta dell'ultimo (24 ore) campione di sangue e urina alle 8:00 circa. Tutti i campioni di sangue saranno centrifugati e il plasma separato immediatamente e conservato a -80oC fino all'analisi.

Raccolta delle urine: ai soggetti verrà chiesto di svuotare la vescica prima della somministrazione di metformina (campione di urina di base) e di bere 8 once di acqua ogni 4 ore per mantenere il flusso di urina e il pH. Verranno raccolte aliquote di urina per i seguenti intervalli di tempo: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 e 12-24 ore dopo la somministrazione di metformina. Inoltre, le aliquote delle raccolte prelevate tra 0-12 e 0-24 ore verranno raggruppate per l'analisi della creatinina. Ai soggetti verrà consigliato di raccogliere tutta l'urina prodotta durante la visita ospedaliera. Il volume e il pH di ciascuna raccolta di urina saranno registrati e un'aliquota (20 mL) di ciascun periodo di raccolta sarà conservata a -80°C per la determinazione delle concentrazioni urinarie di metformina, creatinina, nizatidina e metabolita della nizatidina.

Visita di studio randomizzata Giorno 2: co-somministrazione di metformina con nizatidina I soggetti riferiranno al CRC dopo un digiuno notturno come descritto in precedenza. Dopo la raccolta dei campioni di sangue e urina di base, i soggetti riceveranno una dose orale di 600 mg di nizatidina e 850 mg di metformina con 8 once di acqua. Saranno ripetute le procedure di studio descritte in "Visita di studio randomizzata, giorno 1" e "Raccolta delle urine".

Restrizioni allo studio:

Farmaci concomitanti:

Lo studio richiede che i partecipanti sani si astengano dall'assumere farmaci (eccetto vitamine giornaliere o contraccettivi orali) per la durata dello studio, in particolare farmaci che interferiscono con la farmacocinetica di metformina o nizatidina (vedere Criteri di esclusione 13.7).

Altre restrizioni allo studio:

Ai soggetti sarà richiesto di utilizzare mezzi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante lo studio. I soggetti devono rimanere all'interno del CRC durante le due visite ospedaliere di 24 ore a meno che non siano accompagnati da un membro del personale del CRC. I soggetti devono astenersi dal fumare e dall'ingerire caffeina, alcol, succo d'arancia e pompelmo contenenti prodotti dalla notte prima di ogni giorno di studio del ricovero fino al completamento dello studio, circa 24 ore dopo la somministrazione.

Determinazioni cliniche e di laboratorio:

Metodi analitici:

La misurazione di metformina, creatinina, nizatidina e metaboliti della nizatidina nel plasma e nelle urine sarà eseguita mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) con spettrometria di massa tandem (MS/MS), utilizzando saggi precedentemente descritti e validati20-22.

Ematologia, emochimica e analisi delle urine:

Durante la visita di screening verranno eseguiti i seguenti standard biochimici, ematochimici e analisi delle urine:

1. Ematologia, (Emocromo completo con differenziale, CDP): WBC con differenziale, globuli rossi (RBC), indici RBC (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) e conta piastrinica.
2. Emochimica (Metabolic Comprehensive Panel, METC): sodio, potassio, cloruro, anidride carbonica, creatinina, azoto ureico nel sangue, glucosio, calcio, bilirubina (totale), fosfato (totale), AST, ALT, albumina e fosfatasi alcalina
3. Analisi delle urine: proteine ​​delle urine (dipstick) e del sangue (dipstick).

Altro: Test di gravidanza:

Alle donne che hanno avuto il loro primo ciclo mestruale verrà somministrato un test delle urine per assicurarsi che non siano gravide. Le femmine gravide saranno escluse dallo studio.