Geneesmiddel-geneesmiddelinteractieonderzoek met metformine en nizatidine

Screeningprocedures:

Voorafgaand aan de inschrijving wordt proefpersonen gevraagd om naar het Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) in het San Francisco General Hospital (SFGH) te komen. Het onderzoeksprotocol en de procedures worden in detail uitgelegd, alle vragen worden beantwoord en proefpersonen krijgen een toestemmingsformulier om te ondertekenen. Het screeningsbezoek vindt plaats binnen 14 dagen na het eerste klinische bezoek, d.w.z. de eerste dag waarop metformine alleen of metformine met nizatidine wordt toegediend.

Pas nadat proefpersonen hebben ingestemd met deelname aan het onderzoek, zullen de screeningsprocedures van start gaan. Alle proefpersonen die in deze studie zijn aangeworven, zullen al hebben ingestemd met de studie farmacogenomica in etnisch diverse populaties (SOPHIE), een eerder opgericht cohort van gezonde mensen die in San Francisco wonen. Een beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon en een gezondheidsvragenlijst zullen worden uitgevoerd om de gezondheidsstatus opnieuw te beoordelen en te bevestigen of hij in aanmerking komt (zie bijgevoegde gezondheidsvragenlijst). Veranderingen in de geschiedenis van medicatie of drugsgebruik zullen tijdens het onderzoek worden genoteerd.

Tijdens het screeningsbezoek worden vitale functies en bloed- en urinemonsters genomen van alle proefpersonen voor laboratoriumanalyse. Er wordt een enkel bloedmonster (10 ml) afgenomen door middel van venapunctie om een ​​volledig bloedbeeld (CBC), elektrolyten, bloedureumstikstof (BUN), creatinine en leverfunctietesten (LFT's) te meten om te screenen op bloedarmoede en nier- of leverinsufficiëntie (zie Criteria voor opname/uitsluiting).

Procedures tijdens het hoofdonderzoek:

Voorafgaand aan hun screeningsbezoek wordt een gelijk aantal proefpersonen door een computerprogramma gerandomiseerd in een van de twee hieronder beschreven onderzoeksarmen. Na een wash-outperiode van ten minste 1 week worden proefpersonen toegewezen aan de andere behandelingsarm. De duur van het onderzoek bestaat uit twee klinische studiebezoeken van 24 uur (2 niet-opeenvolgende overnachtingen), gescheiden door een wash-outperiode van ten minste 1 week.

Gerandomiseerd studiebezoek Dag 1: alleen metformine De proefpersonen melden zich om ongeveer 7.30 uur bij het CRC, na een nacht vasten van ten minste 10 uur (gevast vanaf ongeveer 22.00 uur). Bij aankomst worden vitale functies en een korte anamnese afgenomen. Als aan alle opname-/uitsluitingscriteria is voldaan, wordt één intraveneuze (IV) katheter in een onderarmader ingebracht om bloedafname te vergemakkelijken. Voorafgaand aan de toediening van metformine (d.w.z. nulmeting). Vervolgens krijgt elke proefpersoon een orale dosis van 850 mg metformine met 8 oz water. Bloedmonsters (elk 5 ml) worden vervolgens afgenomen op 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 en 24 uur na de dosis voor de bepaling van plasma metformine en nizatidine concentraties. Op de tijdstippen van 6 uur en 12 uur wordt nog eens 5 ml bloed afgenomen voor de meting van serumcreatinine om de creatinineklaring (CLcr) te kunnen berekenen. Bloedmonsters verkregen door vingerprik worden genomen op 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 en 4 uur na inname van metformine (totaal 0,1 ml) om de bloedglucosespiegel te meten. Aanvullende biomarkers van metformine/nizatidine-respons en toxiciteit, zoals plasma-insuline, glucose en AMPK-activering, kunnen ook worden bepaald op de afgenomen bloedmonsters. Proefpersonen blijven in het CRC en krijgen gestandaardiseerde maaltijden vanaf 4 uur na toediening van metformine. De proefpersonen zullen worden ontslagen en mogen de volgende ochtend na de afname van het laatste (24 uur) bloed- en urinemonster om ongeveer 8 uur naar huis gaan. Alle bloedmonsters worden gecentrifugeerd en het plasma wordt onmiddellijk gescheiden en bewaard bij -80oC tot analyse.

Urineverzameling: proefpersonen zullen worden gevraagd hun blaas te legen voorafgaand aan de toediening van metformine (baseline-urinemonster) en om elke 4 uur 8 oz water te drinken om de urinestroom en pH op peil te houden. Aliquots urine worden verzameld gedurende de volgende tijdsbestekken: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 en 12-24 uur na toediening van metformine. Bovendien zullen aliquots van verzamelingen tussen 0-12 en 0-24 uur worden samengevoegd voor analyse van creatinine. De proefpersonen zullen worden geadviseerd om alle geproduceerde urine tijdens het ziekenhuisbezoek op te vangen. Het volume en de pH van elke urineverzameling worden geregistreerd en een aliquot (20 ml) van elke verzamelperiode wordt bij -80°C bewaard voor bepaling van de metformine-, creatinine-, nizatidine- en nizatidinemetabolietconcentraties in de urine.

Gerandomiseerd studiebezoek Dag 2: Gelijktijdige toediening van metformine met nizatidine Proefpersonen zullen zich melden bij het CRC na een nacht vasten zoals eerder beschreven. Na het verzamelen van de baseline bloed- en urinemonsters, krijgen proefpersonen een orale dosis van 600 mg nizatidine en 850 mg metformine met 8 oz water. De onderzoeksprocedures beschreven in "Gerandomiseerd studiebezoek dag 1" en "Urineverzameling" zullen worden herhaald.

Studiebeperkingen:

Gelijktijdige medicijnen:

De studie vereist dat gezonde deelnemers gedurende de duur van de studie geen medicijnen gebruiken (behalve dagelijkse vitamines of orale anticonceptiva), in het bijzonder medicatie(s) die interfereren met de farmacokinetiek van metformine of nizatidine (zie uitsluitingscriteria 13.7).

Andere studiebeperkingen:

Proefpersonen moeten adequate anticonceptiemiddelen gebruiken om zwangerschap tijdens het onderzoek te voorkomen. Proefpersonen moeten tijdens de twee intramurale bezoeken van 24 uur in het CRC blijven, tenzij vergezeld door een CRC-medewerker. De proefpersonen dienen zich te onthouden van roken en van het innemen van producten die cafeïne, alcohol, sinaasappel- en pompelmoessap bevatten vanaf de avond voorafgaand aan elke klinische studiedag totdat het onderzoek is voltooid, ongeveer 24 uur na toediening.

Klinische en laboratoriumbepalingen:

Analytische methodes:

De metformine-, creatinine-, nizatidine- en nizatidinemetabolieten in plasma en urine zullen worden gemeten door middel van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) met tandemmassaspectrometrie (MS/MS), met behulp van eerder beschreven en gevalideerde assays20-22.

Hematologie, bloedchemie en urineonderzoek:

Tijdens het screeningsbezoek worden de volgende standaard biochemie, bloedchemie en urineonderzoek uitgevoerd:

1. Hematologie, (volledig bloedbeeld met differentieel, CDP): WBC met differentieel, rode bloedcellen (RBC), RBC-indices (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) en aantal bloedplaatjes.
2. Bloedchemie (Metabolic Comprehensive Panel, METC): natrium, kalium, chloride, kooldioxide, creatinine, bloedureumstikstof, glucose, calcium, bilirubine (totaal), fosfaat (totaal), AST, ALT, albumine en alkalische fosfatase
3. Urineonderzoek: urine-eiwit (peilstok) en bloed (peilstok).

Overig: Zwangerschapstest:

Een urinetest zal worden toegediend aan vrouwen die hun eerste menstruatie hebben gehad om er zeker van te zijn dat ze niet zwanger zijn. Zwangere vrouwtjes zullen van het onderzoek worden uitgesloten.