Studie lékových interakcí s metforminem a nizatidinem

Postupy screeningu:

Před zápisem budou subjekty požádány, aby se dostavily do Centra klinického výzkumu (CRC) klinické a translační vědy (CTSI) v San Francisco General Hospital (SFGH). Protokol studie a postupy budou podrobně vysvětleny, všechny otázky budou zodpovězeny a subjektům bude poskytnut formulář souhlasu k podpisu. Screeningová návštěva bude provedena do 14 dnů od první návštěvy hospitalizovaného pacienta, tj. prvního dne podání samotného metforminu nebo metforminu s nizatidinem.

Teprve poté, co subjekty souhlasily s účastí ve studii, začnou screeningové postupy. Všechny subjekty zařazené do této studie již souhlasily se studií farmakogenomiky v etnicky různorodých populacích (SOPHIE), což je dříve zavedená kohorta zdravých lidí žijících v San Franciscu. Bude provedena kontrola anamnézy a zdravotního dotazníku subjektu za účelem opětovného posouzení zdravotního stavu a potvrzení způsobilosti (viz přiložený zdravotní dotazník). Během studie budou zaznamenány změny v medikaci nebo v anamnéze užívání drog.

Během screeningové návštěvy budou všem subjektům odebrány vitální funkce a také vzorky krve a moči pro laboratorní analýzu. Venepunkcí se odebere jeden vzorek krve (10 ml) k měření kompletního krevního obrazu (CBC), elektrolytů, dusíku močoviny v krvi (BUN), kreatininu a jaterních funkčních testů (LFT) ke screeningu anémie a renální nebo jaterní insuficience (viz Kritéria zahrnutí/vyloučení).

Postupy během hlavního studia:

Stejný počet subjektů bude náhodně rozdělen počítačovým programem do jednoho ze dvou ramen studie popsaných níže před jejich screeningovou návštěvou. Po alespoň 1-týdenním vymývacím období budou subjekty zařazeny do druhé léčebné větve. Doba trvání studie bude sestávat ze dvou 24hodinových studijních návštěv v lůžkovém zařízení (2 po sobě jdoucí přenocování), oddělených alespoň 1týdenním vymývacím obdobím.

Randomizovaná studijní návštěva Den 1: Samotný metformin Subjekty se budou hlásit do CRC přibližně v 7:30 ráno po nočním hladovění trvajícím alespoň 10 hodin (nalačno přibližně od 22:00). Po příjezdu budou odebrány vitální funkce a krátká historie. Pokud jsou splněna všechna kritéria pro zařazení/vyloučení, zavede se jeden intravenózní (IV) katétr do žíly na předloktí, aby se usnadnil odběr krve. Před podáním metforminu (tj. základní měření). Dále každý subjekt dostane orální dávku 850 mg metforminu s 8 uncí vody. Vzorky krve (každý 5 ml) se poté odeberou 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 a 24 hodin po dávce pro stanovení plazmatického metforminu a nizatidinu koncentrace. Dalších 5 ml krve bude odebráno v 6hodinových a 12hodinových časových bodech pro měření sérového kreatininu, aby bylo možné vypočítat clearance kreatininu (CLcr). Vzorky krve získané píchnutím do prstu budou odebírány 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 a 4 hodiny po požití metforminu (celkem 0,1 ml) pro měření hladiny glukózy v krvi. Na odebraných krevních vzorcích mohou být také stanoveny další biomarkery odpovědi metformin/nizatidin a toxicit, jako je plazmatický inzulín, glukóza a aktivace AMPK. Subjekty zůstanou v CRC a budou dostávat standardizovaná jídla počínaje 4 hodiny po dávce metforminu. Subjekty budou propuštěny a bude jim dovoleno jít domů následující ráno po odběru posledního (24hodinového) vzorku krve a moči přibližně v 8 hodin ráno. Všechny krevní vzorky budou odstředěny a plazma se okamžitě oddělí a skladuje při -80 °C až do analýzy.

Sběr moči: Subjekty budou požádány, aby vyprázdnily svůj močový měchýř před podáním metforminu (základní vzorek moči) a vypily 8 uncí vody každé 4 hodiny, aby se zachoval průtok moči a pH. Alikvoty moči budou odebírány v následujících časových rámcích: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 a 12-24 hodin po podání metforminu. Kromě toho budou alikvoty z odběrů odebraných mezi 0-12 a 0-24 hodinami spojeny pro analýzu kreatininu. Subjektům bude doporučeno shromáždit veškerou moč vytvořenou během návštěvy v nemocnici. Objem a pH každého odběru moči se zaznamená a alikvot (20 ml) z každého období odběru se uloží při -80 °C pro stanovení koncentrací metforminu, kreatininu, nizatidinu a metabolitu nizatidinu v moči.

Randomizovaná studijní návštěva Den 2: Současné podávání metforminu s nizatidinem Subjekty budou hlásit CRC po celonočním hladovění, jak bylo popsáno dříve. Po odběru základních vzorků krve a moči dostanou subjekty orální dávku 600 mg nizatidinu a 850 mg metforminu s 8 uncí vody. Postupy studie popsané v "Randomized Study Visit Day 1" a "Sběr moči" budou opakovány.

Studijní omezení:

Doprovodné léky:

Studie vyžaduje, aby se zdraví účastníci zdrželi užívání jakýchkoli léků (s výjimkou denních vitamínů nebo perorální antikoncepce) po dobu trvání studie, zejména léků, které interferují s farmakokinetikou metforminu nebo nizatidinu (viz kritéria vyloučení 13.7).

Další studijní omezení:

Subjekty budou muset během studie používat adekvátní antikoncepční prostředky, aby se vyhnuly otěhotnění. Subjekty musí zůstat v CRC během dvou 24hodinových návštěv hospitalizovaných pacientů, pokud je nedoprovází zaměstnanec CRC. Subjekty se mají zdržet kouření a požívání produktů obsahujících kofein, alkohol, pomerančovou a grapefruitovou šťávu od noci před každým dnem hospitalizace až do dokončení studie, přibližně 24 hodin po podání dávky.

Klinická a laboratorní stanovení:

Analytické metody:

Měření metforminu, kreatininu, nizatidinu a nizatidinových metabolitů v plazmě a moči bude provedeno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) s tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS), za použití dříve popsaných a ověřených testů20-22.

Hematologie, chemie krve a analýza moči:

Při screeningové návštěvě budou provedeny následující standardní biochemie, biochemie krve a analýza moči:

1. Hematologie, (kompletní krevní obraz s diferenciálem, CDP): WBC s diferenciálem, červené krvinky (RBC), RBC indexy (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) a počet krevních destiček.
2. Biochemické vyšetření krve (Metabolic Comprehensive Panel, METC): sodík, draslík, chlorid, oxid uhličitý, kreatinin, dusík močoviny v krvi, glukóza, vápník, bilirubin (celkový), fosfát (celkový), AST, ALT, albumin a alkalická fosfatáza
3. Analýza moči: bílkovina v moči (měrka) a krev (měrka).

Jiné: Těhotenský test:

Ženám, které měly první menstruaci, bude proveden test moči, aby se zajistilo, že nejsou březí. Těhotné ženy budou ze studie vyloučeny.