Kábítószer-gyógyszer interakciós vizsgálat metforminnal és nizatidinnel

Szűrési eljárások:

A beiratkozás előtt az alanyokat felkérik, hogy jöjjenek el a San Francisco General Hospital (SFGH) Klinikai és Transzlációs Tudományok (CTSI) Klinikai Kutatóközpontjába (CRC). A vizsgálati protokollt és eljárásokat részletesen elmagyarázzák, minden kérdésre választ kapnak, és az alanyok aláírandó beleegyező nyilatkozatot kapnak. A szűrővizsgálatra az első fekvőbeteg látogatást követő 14 napon belül kerül sor, azaz az első metformin önmagában vagy metformin és nizatidin adagolása után.

Csak miután az alanyok hozzájárultak a vizsgálatban való részvételhez, megkezdődnek a szűrési eljárások. A vizsgálatba bevont összes alany már beleegyezett az etnikailag sokszínű populációk farmakogenomikai vizsgálatába (SOPHIE), amely egy korábban megállapított, San Franciscóban élő egészséges emberek csoportja. Az alany kórelőzményének és egészségügyi kérdőívének áttekintése történik az egészségi állapot újraértékelése és a jogosultság megerősítése érdekében (lásd a mellékelt egészségügyi kérdőívet). A gyógyszeres kezelésben vagy a kábítószer-használat történetében bekövetkezett változásokat a vizsgálat során fel kell jegyezni.

A szűrővizsgálat során minden alanytól létfontosságú jeleket, valamint vér- és vizeletmintákat vesznek laboratóriumi elemzés céljából. Egyetlen vérmintát (10 ml) veszünk vénapunkcióval a teljes vérkép (CBC), az elektrolitok, a vér karbamid-nitrogén (BUN), a kreatinin és a májfunkciós tesztek (LFT) mérésére a vérszegénység és a vese- vagy májelégtelenség szűrésére. (lásd: Bevételi/kizárási kritériumok).

Eljárások a főtanulmány során:

Számítógépes program segítségével azonos számú alanyt véletlenszerűen besorolnak az alább ismertetett két vizsgálati kar egyikébe, a szűrési látogatásuk előtt. Legalább 1 hetes kimosódási periódus után az alanyokat a másik kezelési karhoz kell besorolni. A vizsgálat időtartama két 24 órás fekvőbeteg tanulmányi vizitből áll (2 nem egymást követő éjszakázás), amelyeket legalább 1 hetes kimosási időszak választ el.

Véletlenszerű vizsgálati látogatás 1. nap: önmagában a metformin Az alanyok körülbelül 7:30-kor jelentkeznek a CRC-nél, legalább 10 órás éjszakai koplalás után (kb. 22:00-tól koplalva). Érkezéskor felveszik az életjeleket és egy rövid előzményt. Ha minden felvételi/kizárási kritérium teljesül, egy intravénás (IV) katétert helyeznek be az alkar vénájába a vérmintavétel megkönnyítése érdekében. A plazma metformin-, kreatinin- és nizatidin-koncentrációjának meghatározásához a metformin beadása előtt 10 ml-es kezdeti vérmintát vesznek (az IV vonalból) (azaz. alapvonal mérés). Ezután minden alany szájon át 850 mg metformint kap 8 uncia vízzel. Vérmintákat (egyenként 5 ml-es) vesznek az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 és 24 órával a plazma metformin és nizatidin meghatározásához. koncentrációk. További 5 ml vért vesznek a 6 órás és 12 órás időpontokban a szérum kreatininszint mérésére, hogy lehetővé váljon a kreatinin-clearance (CLcr) kiszámítása. Az ujjszúrással vett vérmintákat 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4 órával a metformin (összesen 0,1 ml) bevétele után veszik a vércukorszint mérésére. A metformin/nizatidin válasz és toxicitás további biomarkerei, mint például a plazma inzulin, a glükóz és az AMPK aktiváció, szintén meghatározhatók az összegyűjtött vérmintákon. Az alanyok a CRC-ben maradnak, és a metformin adagolása után 4 órával standard étkezést kapnak. Az alanyokat elbocsátják és hazaengedik a következő reggel, az utolsó (24 órás) vér- és vizeletminta vétele után, körülbelül reggel 8 órakor. Minden vérmintát centrifugálnak, a plazmát azonnal elválasztják és -80 oC-on tárolják az elemzésig.

Vizeletgyűjtés: Az alanyokat arra kérik, hogy ürítsék ki hólyagukat a metformin beadása előtt (alap vizeletminta), és 4 óránként igyanak meg 8 oz vizet a vizelet áramlásának és pH-jának fenntartása érdekében. A vizelet aliquot részeit a következő időszakokra gyűjtik: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 és 12-24 órával a metformin adagolása után. Ezenkívül a 0-12 és 0-24 óra között vett gyűjtemények aliquot részeit összevonják a kreatinin elemzéséhez. Az alanyoknak azt tanácsoljuk, hogy gyűjtsék össze a fekvőbeteg-látogatás során keletkező összes vizeletet. Minden egyes vizeletgyűjtés térfogatát és pH-ját rögzítik, és minden gyűjtési periódusból egy alikvot részt (20 ml) -80 °C-on tárolnak a vizelet metformin, kreatinin, nizatidin és nizatidin metabolit koncentrációjának meghatározásához.

Randomizált vizsgálati látogatás 2. nap: A metformin és a nizatidin együttadása Az alanyok jelentést tesznek a CRC-nek egy éjszakai koplalás után, a korábban leírtak szerint. Az alapszintű vér- és vizeletminták gyűjtése után az alanyok 600 mg nizatidint és 850 mg metformint kapnak szájon át 8 uncia vízzel. A „Véletlenszerű tanulmányi látogatás 1. napja” és a „Vizeletgyűjtés” részben leírt vizsgálati eljárásokat meg kell ismételni.

Tanulmányi korlátozások:

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

A vizsgálat megköveteli, hogy az egészséges résztvevők tartózkodjanak bármilyen gyógyszer (kivéve a napi vitaminok és orális fogamzásgátlók) szedését a vizsgálat időtartama alatt, különösen olyan gyógyszer(ek)től, amelyek befolyásolják a metformin vagy a nizatidin farmakokinetikáját (lásd a 13.7-es kizárási kritériumokat).

Egyéb tanulmányi korlátozások:

Az alanyoknak megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat során. Az alanyoknak a CRC-n belül kell maradniuk a két 24 órás fekvőbeteg-látogatás alatt, kivéve, ha a CRC munkatársa kíséri őket. Az alanyoknak tartózkodniuk kell a dohányzástól és a koffeint, alkoholt, narancs- és grapefruitlevet tartalmazó termékek elfogyasztásától minden fekvőbeteg vizsgálati nap előtti éjszakától a vizsgálat befejezéséig, körülbelül 24 órával az adagolás után.

Klinikai és laboratóriumi meghatározások:

Analitikai módszerek:

A metformin, a kreatinin, a nizatidin és a nizatidin metabolitok plazmában és vizeletben történő mérését nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) végezzük tandem tömegspektrometriával (MS/MS), a korábban leírt és validált tesztek felhasználásával20-22.

Hematológia, vérkémia és vizeletvizsgálat:

A szűrővizsgálaton a következő standard biokémiai, vérkémiai és vizeletvizsgálatokat végzik el:

1. Hematológia (teljes vérkép differenciálással, CDP): WBC differenciálással, vörösvértestek (RBC), RBC indexek (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) és vérlemezkeszám.
2. Vérkémia (Metabolic Comprehensive Panel, METC): nátrium, kálium, klorid, szén-dioxid, kreatinin, vér karbamid-nitrogén, glükóz, kalcium, bilirubin (összesen), foszfát (összesen), AST, ALT, albumin és alkalikus foszfatáz
3. Vizeletvizsgálat: vizeletfehérje (mérőpálca) és vér (mérőpálca).

Egyéb: Terhességi teszt:

Vizeletvizsgálatot végeznek azon nőknél, akiknek megvolt az első menstruációjuk, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy nem terhesek. A terhes nőket kizárják a vizsgálatból.