Estudio de interacción farmacológica con metformina y nizatidina

Procedimientos de selección:

Antes de la inscripción, se les pedirá a los sujetos que acudan al Centro de Investigación Clínica (CRC) de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSI) en el Hospital General de San Francisco (SFGH). El protocolo y los procedimientos del estudio se explicarán en detalle, se responderán todas las preguntas y se proporcionará a los sujetos un formulario de consentimiento para que lo firmen. La visita de selección se realizará dentro de los 14 días posteriores a la primera visita del paciente hospitalizado, es decir, el primer día de dosificación de metformina sola o metformina con nizatidina.

Solo después de que los sujetos hayan dado su consentimiento para participar en el estudio, comenzarán los procedimientos de selección. Todos los sujetos reclutados en este estudio ya habrán dado su consentimiento para el estudio de farmacogenómica en poblaciones étnicamente diversas (SOPHIE), una cohorte previamente establecida de personas sanas que viven en San Francisco. Se realizará una revisión del historial médico y el cuestionario de salud del sujeto para volver a evaluar el estado de salud y confirmar la elegibilidad (consulte el cuestionario de salud adjunto). Los cambios en el historial de medicamentos o uso de drogas se anotarán durante el estudio.

Durante la visita de selección, se tomarán signos vitales y muestras de sangre y orina de todos los sujetos para análisis de laboratorio. Se tomará una sola muestra de sangre (10 ml) por venopunción para medir un conteo sanguíneo completo (CSC), electrolitos, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina y pruebas de función hepática (LFT) para detectar anemia e insuficiencia renal o hepática (ver Criterios de Inclusión/Exclusión).

Procedimientos durante el estudio principal:

Se asignará al azar a un número igual de sujetos, mediante un programa informático, a uno de los dos brazos del estudio que se describen a continuación, antes de su visita de selección. Después de al menos un período de lavado de 1 semana, los sujetos se asignarán al otro brazo de tratamiento. La duración del estudio consistirá en dos visitas de estudio de pacientes hospitalizados de 24 horas (2 pernoctaciones no consecutivas), separadas por un período de lavado de al menos 1 semana.

Visita de estudio aleatoria Día 1: metformina sola Los sujetos se presentarán en el CRC aproximadamente a las 7:30 a. m., después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas (en ayunas desde aproximadamente las 10:00 p. m.). Se tomarán signos vitales y una breve historia a su llegada. Si se cumplen todos los criterios de inclusión/exclusión, se insertará un catéter intravenoso (IV) en una vena del antebrazo para facilitar el muestreo de sangre. Se extraerá una muestra de sangre inicial de 10 ml (de la línea IV) para la determinación de las concentraciones plasmáticas de metformina, creatinina y nizatidina antes de la administración de metformina (es decir, medición de referencia). Luego, cada sujeto recibirá una dosis oral de 850 mg de metformina con 8 oz de agua. Luego se extraerán muestras de sangre (5 ml cada una) a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la dosis para la determinación de metformina y nizatidina en plasma. concentraciones Se extraerán 5 ml de sangre adicionales en los puntos de tiempo de 6 horas y 12 horas para la medición de la creatinina sérica para permitir el cálculo de la depuración de creatinina (CLcr). Se tomarán muestras de sangre obtenidas por punción digital a las 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 y 4 horas después de la ingesta de metformina (total de 0,1 ml) para medir los niveles de glucosa en sangre. También se pueden determinar en las muestras de sangre recolectadas biomarcadores adicionales de respuesta y toxicidad de metformina/nizatidina, como insulina plasmática, glucosa y activación de AMPK. Los sujetos permanecerán en el CRC y recibirán comidas estandarizadas a partir de las 4 horas posteriores a la dosificación de metformina. Los sujetos serán dados de alta y se les permitirá irse a casa a la mañana siguiente después de la recolección de la última muestra de sangre y orina (24 horas) aproximadamente a las 8 a.m. Todas las muestras de sangre se centrifugarán y el plasma se separará inmediatamente y se almacenará a -80 °C hasta su análisis.

Recolección de orina: se les pedirá a los sujetos que vacíen la vejiga antes de la administración de metformina (muestra de orina inicial) y que beban 8 onzas de agua cada 4 horas para mantener el flujo y el pH de la orina. Se recolectarán alícuotas de orina para los siguientes períodos de tiempo: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 y 12-24 horas después de la dosificación de metformina. Además, las alícuotas de las recolecciones tomadas entre 0-12 y 0-24 horas se combinarán para el análisis de creatinina. Se aconsejará a los sujetos que recolecten toda la orina producida durante la visita hospitalaria. Se registrará el volumen y el pH de cada recolección de orina y se almacenará una alícuota (20 ml) de cada período de recolección a -80 °C para la determinación de las concentraciones urinarias de metformina, creatinina, nizatidina y metabolitos de nizatidina.

Visita de estudio aleatoria Día 2: administración conjunta de metformina con nizatidina Los sujetos se presentarán en el CRC después de una noche de ayuno como se describió anteriormente. Después de la recolección de las muestras de sangre y orina de referencia, los sujetos recibirán una dosis oral de 600 mg de nizatidina y 850 mg de metformina con 8 oz de agua. Se repetirán los procedimientos del estudio descritos en "Visita de estudio aleatoria día 1" y "Recolección de orina".

Restricciones de estudio:

Medicaciones concomitantes:

El estudio requiere que los participantes sanos se abstengan de tomar cualquier medicamento (excepto las vitaminas diarias o los anticonceptivos orales) durante la duración del estudio, en particular, los medicamentos que interfieren con la farmacocinética de la metformina o la nizatidina (consulte los Criterios de exclusión 13.7).

Otras restricciones de estudio:

Se requerirá que los sujetos utilicen medios anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante todo el estudio. Los sujetos deben permanecer dentro del CRC durante las dos visitas de hospitalización de 24 horas, a menos que estén acompañados por un miembro del personal del CRC. Los sujetos deben abstenerse de fumar y de ingerir productos que contengan cafeína, alcohol, naranja y jugo de toronja desde la noche anterior a cada día de estudio de pacientes hospitalizados hasta que finalice el estudio, aproximadamente 24 horas después de la dosificación.

Determinaciones Clínicas y de Laboratorio:

Métodos analíticos:

La medición de metformina, creatinina, nizatidina y metabolitos de nizatidina en plasma y orina se realizará mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con espectrometría de masas en tándem (MS/MS), utilizando ensayos previamente descritos y validados20-22.

Hematología, química sanguínea y análisis de orina:

La siguiente bioquímica estándar, química sanguínea y análisis de orina se realizarán en la visita de selección:

1. Hematología, (Conteo sanguíneo completo con diferencial, CDP): WBC con diferencial, glóbulos rojos (RBC), índices RBC (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) y recuento de plaquetas.
2. Química sanguínea (Metabolic Comprehensive Panel, METC): sodio, potasio, cloruro, dióxido de carbono, creatinina, nitrógeno ureico en sangre, glucosa, calcio, bilirrubina (total), fosfato (total), AST, ALT, albúmina y fosfatasa alcalina
3. Análisis de orina: proteína en orina (tira reactiva) y sangre (tira reactiva).

Otro: Prueba de embarazo:

Se administrará una prueba de orina a las mujeres que hayan tenido su primer período menstrual para asegurarse de que no estén embarazadas. Las hembras preñadas serán excluidas del estudio.