Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Metformin und Nizatidin

Screening-Verfahren:

Vor der Einschreibung werden die Probanden gebeten, zum Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) am San Francisco General Hospital (SFGH) zu kommen. Das Studienprotokoll und die Verfahren werden im Detail erklärt, alle Fragen werden beantwortet und die Probanden erhalten eine Einverständniserklärung zur Unterzeichnung. Der Screening-Besuch wird innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten stationären Besuch durchgeführt, d. h. erster Tag mit Metformin allein oder Metformin mit Nizatidin-Dosierung.

Erst nachdem die Probanden der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, beginnt das Screening-Verfahren. Alle für diese Studie rekrutierten Probanden haben bereits der Studie zur Pharmakogenomik in ethnisch unterschiedlichen Populationen (SOPHIE) zugestimmt, einer zuvor etablierten Kohorte gesunder Menschen, die in San Francisco leben. Eine Überprüfung der Krankengeschichte und des Gesundheitsfragebogens des Probanden wird durchgeführt, um den Gesundheitszustand neu zu bewerten und die Eignung zu bestätigen (siehe beigefügter Gesundheitsfragebogen). Änderungen in der Medikamenten- oder Drogenkonsumgeschichte werden während der Studie notiert.

Während des Screening-Besuchs werden allen Probanden Vitalzeichen sowie Blut- und Urinproben zur Laboranalyse entnommen. Eine einzelne Blutprobe (10 ml) wird durch Venenpunktion entnommen, um ein komplettes Blutbild (CBC), Elektrolyte, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Kreatinin und Leberfunktionstests (LFTs) zu messen, um auf Anämie und Nieren- oder Leberinsuffizienz zu untersuchen (siehe Einschluss-/Ausschlusskriterien).

Verfahren im Hauptstudium:

Eine gleiche Anzahl von Probanden wird vor ihrem Screening-Besuch durch ein Computerprogramm in einen der beiden unten beschriebenen Studienarme randomisiert. Nach einer Auswaschphase von mindestens 1 Woche werden die Probanden dem anderen Behandlungsarm zugewiesen. Die Dauer der Studie besteht aus zwei 24-stündigen stationären Studienbesuchen (2 nicht aufeinanderfolgende Übernachtungen), die durch eine mindestens 1-wöchige Auswaschphase getrennt sind.

Randomisierter Studienbesuch Tag 1: Metformin allein Die Probanden melden sich um ca. 7:30 Uhr beim CRC, nachdem sie mindestens 10 Stunden über Nacht gefastet haben (fasten ab ca. 22:00 Uhr). Bei der Ankunft werden Vitalzeichen und eine kurze Anamnese erhoben. Wenn alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind, wird ein intravenöser (IV) Katheter in eine Unterarmvene eingeführt, um die Blutentnahme zu erleichtern. Eine anfängliche Blutprobe von 10 ml wird (aus der IV-Leitung) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Metformin, Kreatinin und Nizatidin vor der Verabreichung von Metformin (d. h. Grundmessung). Als nächstes erhält jeder Proband eine orale Dosis von 850 mg Metformin mit 8 Unzen Wasser. Blutproben (jeweils 5 ml) werden dann 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Dosis zur Bestimmung von Metformin und Nizatidin im Plasma entnommen Konzentrationen. Weitere 5 ml Blut werden zu den Zeitpunkten nach 6 und 12 Stunden für die Messung des Serumkreatinins entnommen, um die Berechnung der Kreatinin-Clearance (CLcr) zu ermöglichen. 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 und 4 Stunden nach der Einnahme von Metformin (insgesamt 0,1 ml) werden Blutproben entnommen, die durch Fingerstich entnommen werden, um den Blutzuckerspiegel zu messen. Zusätzliche Biomarker der Metformin/Nizatidin-Reaktion und -Toxizitäten, wie z. B. Plasmainsulin, Glukose und AMPK-Aktivierung, können ebenfalls anhand der entnommenen Blutproben bestimmt werden. Die Probanden bleiben im CRC und erhalten ab 4 Stunden nach der Metformin-Dosierung standardisierte Mahlzeiten. Die Probanden werden entlassen und dürfen am nächsten Morgen nach der Entnahme der letzten (24 Stunden) Blut- und Urinprobe gegen 8:00 Uhr nach Hause gehen. Alle Blutproben werden zentrifugiert, das Plasma sofort abgetrennt und bis zur Analyse bei -80 °C gelagert.

Urinsammlung: Die Probanden werden gebeten, ihre Blase vor der Metformin-Verabreichung zu entleeren (Ausgangs-Urinprobe) und alle 4 Stunden 8 Unzen Wasser zu trinken, um den Urinfluss und den pH-Wert aufrechtzuerhalten. Aliquots des Urins werden für die folgenden Zeiträume gesammelt: 0–2, 2–4, 4–8, 8–12 und 12–24 Stunden nach der Metformin-Dosierung. Außerdem werden Aliquots aus Proben, die zwischen 0-12 und 0-24 Stunden entnommen wurden, zur Analyse von Kreatinin gepoolt. Den Probanden wird empfohlen, den gesamten Urin zu sammeln, der während des stationären Besuchs produziert wird. Das Volumen und der pH-Wert jeder Urinsammlung werden aufgezeichnet und ein Aliquot (20 ml) aus jedem Sammelzeitraum wird bei -80 °C gelagert, um die Konzentrationen von Metformin, Kreatinin, Nizatidin und Nizatidin-Metaboliten im Urin zu bestimmen.

Randomisierter Studienbesuch Tag 2: Gleichzeitige Verabreichung von Metformin mit Nizatidin Die Probanden melden sich nach einer nächtlichen Fastenzeit wie zuvor beschrieben beim CRC. Nach der Entnahme der Ausgangsblut- und Urinproben erhalten die Probanden eine orale Dosis von 600 mg Nizatidin und 850 mg Metformin mit 8 Unzen Wasser. Die unter „Randomisierter Studienbesuch Tag 1“ und „Urinsammlung“ beschriebenen Studienverfahren werden wiederholt.

Studieneinschränkungen:

Begleitmedikation:

Die Studie erfordert, dass gesunde Teilnehmer für die Dauer der Studie keine Medikamente (mit Ausnahme von täglichen Vitaminen oder oralen Kontrazeptiva) einnehmen, insbesondere Medikamente, die die Pharmakokinetik von Metformin oder Nizatidin beeinträchtigen (siehe Ausschlusskriterien 13.7).

Weitere Studieneinschränkungen:

Die Probanden müssen während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmittel anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Probanden müssen während der beiden 24-stündigen stationären Besuche im CRC bleiben, es sei denn, sie werden von einem CRC-Mitarbeiter begleitet. Die Probanden dürfen ab der Nacht vor jedem stationären Studientag bis zum Abschluss der Studie, etwa 24 Stunden nach der Verabreichung, nicht rauchen und Koffein, Alkohol, Orangen- und Grapefruitsaft enthaltende Produkte einnehmen.

Klinische und Laborbestimmungen:

Analytische Methoden:

Die Messung von Metformin, Kreatinin, Nizatidin und Nizatidin-Metaboliten in Plasma und Urin wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) unter Verwendung von zuvor beschriebenen und validierten Assays durchgeführt20-22.

Hämatologie, Blutchemie und Urinanalyse:

Die folgenden Standard-Biochemie-, Blutchemie- und Urinanalysen werden beim Screening-Besuch durchgeführt:

1. Hämatologie, (komplettes Blutbild mit Differential, CDP): WBC mit Differential, Erythrozyten (RBC), RBC-Indizes (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) und Thrombozytenzahl.
2. Blutchemie (Metabolic Comprehensive Panel, METC): Natrium, Kalium, Chlorid, Kohlendioxid, Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Glucose, Calcium, Bilirubin (gesamt), Phosphat (gesamt), AST, ALT, Albumin und alkalische Phosphatase
3. Urinanalyse: Urinprotein (Messstab) und Blut (Messstab).

Sonstiges: Schwangerschaftstest:

Bei Frauen, die ihre erste Menstruation hatten, wird ein Urintest durchgeführt, um sicherzustellen, dass sie nicht schwanger sind. Schwangere Frauen werden von der Studie ausgeschlossen.