Lääkkeiden välinen vuorovaikutustutkimus metformiinin ja nisatidiinin kanssa

Seulontamenettelyt:

Ennen ilmoittautumista koehenkilöitä pyydetään tulemaan Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Centeriin (CRC) San Franciscon yleissairaalaan (SFGH). Tutkimusprotokolla ja -menettelyt selitetään yksityiskohtaisesti, kaikkiin kysymyksiin vastataan ja koehenkilöille annetaan suostumuslomake allekirjoitettavaksi. Seulontakäynti tehdään 14 päivän sisällä ensimmäisestä potilaskäynnistä eli ensimmäisestä metformiinin yksin tai metformiinin ja nisatidiinin annostelupäivästä.

Vasta sen jälkeen, kun koehenkilöt ovat suostuneet osallistumaan tutkimukseen, seulontamenettelyt alkavat. Kaikki tähän tutkimukseen värvätyt koehenkilöt ovat jo suostuneet farmakogenomiikan etnisesti monimuotoisissa populaatioissa (SOPHIE) -tutkimukseen, joka on aiemmin perustettu San Franciscossa asuvien terveiden ihmisten kohortti. Tutkittavan sairaushistorian ja terveyskyselyn tarkastelu suoritetaan terveydentilan uudelleenarvioimiseksi ja kelpoisuuden vahvistamiseksi (katso liitteenä oleva terveyskysely). Lääkityksen tai huumeiden käyttöhistorian muutokset huomioidaan tutkimuksen aikana.

Seulontakäynnin aikana kaikilta koehenkilöiltä otetaan elintoiminnot sekä veri- ja virtsanäytteet laboratorioanalyysiä varten. Yksi verinäyte (10 ml) otetaan laskimopunktiolla täydellisen verenkuvan (CBC), elektrolyyttien, veren ureatypen (BUN), kreatiniinin ja maksan toimintakokeiden (LFT) mittaamiseksi anemian ja munuaisten tai maksan vajaatoiminnan seulomiseksi. (katso Sisällys-/poissulkemiskriteerit).

Toimenpiteet päätutkimuksen aikana:

Sama määrä koehenkilöitä satunnaistetaan tietokoneohjelmalla johonkin kahdesta alla kuvatuista tutkimushaaroista ennen heidän seulontakäyntiään. Vähintään 1 viikon pesujakson jälkeen koehenkilöt määrätään toiseen hoitoryhmään. Tutkimuksen kesto koostuu kahdesta 24 tuntia kestävästä laitoshoitokäynnistä (2 ei-peräkkäistä yöpymistä), joita erottaa vähintään 1 viikon pesujakso.

Satunnaistettu tutkimuskäynti Päivä 1: Pelkästään metformiini Koehenkilöt ilmoittavat CRC:lle noin klo 7.30 yön yli vähintään 10 tunnin paaston jälkeen (paasto noin klo 22.00 alkaen). Elintoiminnot ja lyhyt historia otetaan saapumisen yhteydessä. Jos kaikki sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit täyttyvät, yksi laskimonsisäinen (IV) katetri asetetaan kyynärvarren laskimoon verinäytteen oton helpottamiseksi. Ensimmäinen 10 ml:n verinäyte otetaan (IV-linjasta) plasman metformiini-, kreatiniini- ja nisatidiinipitoisuuksien määrittämiseksi ennen metformiinin antamista (ts. perusmittaus). Seuraavaksi jokainen koehenkilö saa suun kautta 850 mg:n metformiiniannoksen ja 8 unssia vettä. Verinäytteet (kukin 5 ml) otetaan sitten 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia annoksen jälkeen plasman metformiinin ja nisatidiinin määrittämiseksi. pitoisuudet. Seerumin kreatiniinin mittaamista varten otetaan 5 ml lisää verta 6 tunnin ja 12 tunnin kohdalla, jotta voidaan laskea kreatiniinipuhdistuma (CLcr). Sormenpistolla otetut verinäytteet otetaan 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ja 4 tunnin kuluttua metformiinin (yhteensä 0,1 ml) nauttimisesta verensokeritasojen mittaamiseksi. Kerätyistä verinäytteistä voidaan myös määrittää muita metformiini/nitsatidiinivasteen ja toksisuuksien biomarkkereita, kuten plasman insuliini, glukoosi ja AMPK-aktivaatio. Koehenkilöt jäävät CRC:hen ja saavat standardoituja aterioita alkaen 4 tuntia metformiinin annostelun jälkeen. Koehenkilöt kotiutetaan ja heidän annetaan mennä kotiin seuraavana aamuna viimeisen (24 tunnin) veri- ja virtsanäytteen ottamisen jälkeen noin kello 8.00. Kaikki verinäytteet sentrifugoidaan ja plasma erotetaan välittömästi ja säilytetään -80 oC:ssa analyysiin asti.

Virtsan kerääminen: Koehenkilöitä pyydetään tyhjentämään rakkonsa ennen metformiinin antoa (virtsanäyte) ja juomaan 8 unssia vettä 4 tunnin välein virtsan virtauksen ja pH:n ylläpitämiseksi. Virtsan alikvootit kerätään seuraavilta aikakausilta: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 ja 12-24 tuntia metformiinin annon jälkeen. Lisäksi alikvootit keräyksistä, jotka on otettu välillä 0-12 ja 0-24 tuntia, yhdistetään kreatiniinianalyysiä varten. Potilaita kehotetaan keräämään kaikki potilaskäynnin aikana tuotettu virtsa. Kunkin virtsan keräyksen tilavuus ja pH tallennetaan ja erä (20 ml) kustakin keräysjaksosta säilytetään -80 °C:ssa virtsan metformiinin, kreatiniinin, nitsatidiinin ja nitsatidiinimetaboliitin pitoisuuksien määrittämiseksi.

Satunnaistettu tutkimuskäynti Päivä 2: Metformiinin ja nisatidiinin samanaikainen anto Potilaat raportoivat CRC:lle yön yli paaston jälkeen, kuten aiemmin on kuvattu. Veri- ja virtsanäytteiden keräämisen jälkeen koehenkilöt saavat suun kautta 600 mg nisatidiinia ja 850 mg metformiinia sekä 8 unssia vettä. Kohdissa "Satunnaistettu tutkimuskäyntipäivä 1" ja "Vitsan kerääminen" kuvatut tutkimustoimenpiteet toistetaan.

Opiskelurajoitukset:

Samanaikaiset lääkkeet:

Tutkimus edellyttää, että terveet osallistujat pidättäytyvät ottamasta kaikkia lääkkeitä (paitsi päivittäisiä vitamiineja tai ehkäisyvalmisteita) tutkimuksen ajan, erityisesti lääkkeitä, jotka häiritsevät metformiinin tai nisatidiinin farmakokinetiikkaa (katso poissulkemiskriteerit 13.7).

Muut opiskelurajoitukset:

Koehenkilöiden tulee käyttää riittäviä ehkäisykeinoja raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan. Tutkittavien on pysyttävä CRC:ssä kahden 24 tunnin potilaskäynnin ajan, ellei heillä ole mukana CRC:n henkilökunnan jäsen. Koehenkilöiden on pidättäydyttävä tupakoimasta ja nauttimasta kofeiinia, alkoholia, appelsiini- ja greippimehua sisältäviä tuotteita kutakin laitostutkimuspäivää edeltävästä illasta tutkimuksen loppuun asti, noin 24 tuntia annostuksen jälkeen.

Kliiniset ja laboratoriomääritykset:

Analyyttiset metodit:

Metformiinin, kreatiniinin, nisatidiinin ja nisatidiinin metaboliittien mittaaminen plasmassa ja virtsassa suoritetaan korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC) ja tandem-massaspektrometrialla (MS/MS) käyttämällä aiemmin kuvattuja ja validoituja määrityksiä20-22.

Hematologia, veren kemia ja virtsaanalyysi:

Seulontakäynnillä suoritetaan seuraavat standardit biokemian, veren kemian ja virtsan analyysit:

1. Hematologia, (täydellinen verenkuva differentiaalisella, CDP): valkosolut erolla, punasolut (RBC), RBC-indeksit (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) ja verihiutaleiden määrä.
2. Veren kemia (Metabolic Comprehensive Panel, METC): natrium, kalium, kloridi, hiilidioksidi, kreatiniini, veren ureatyppi, glukoosi, kalsium, bilirubiini (yhteensä), fosfaatti (yhteensä), AST, ALT, albumiini ja alkalinen fosfataasi
3. Virtsan analyysi: virtsan proteiini (mittatikku) ja veri (mittatikku).

Muuta: Raskaustesti:

Naisille, joilla on ensimmäiset kuukautiset, tehdään virtsakoe varmistaakseen, etteivät he ole raskaana. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tutkimuksesta.