Interaksjonsstudie med legemiddel med metformin og nizatidin

Screeningsprosedyrer:

Før påmelding vil forsøkspersoner bli bedt om å komme til Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) ved San Francisco General Hospital (SFGH). Studieprotokollen og prosedyrene vil bli forklart i detalj, alle spørsmål vil bli besvart, og forsøkspersonene vil få et samtykkeskjema for å signere. Screeningbesøket vil bli gjennomført innen 14 dager etter det første døgnbesøket, dvs. første metformin alene eller metformin med nizatidin doseringsdag.

Først etter at forsøkspersonene har samtykket til å delta i studien vil screeningsprosedyrene starte. Alle forsøkspersoner rekruttert i denne studien vil allerede ha samtykket til studien farmakogenomikk i etnisk mangfoldige populasjoner (SOPHIE), en tidligere etablert kohort av friske mennesker som bor i San Francisco. En gjennomgang av forsøkspersonens sykehistorie og helsespørreskjema vil bli utført for å revurdere helsestatus og bekrefte kvalifisering (se vedlagte helsespørreskjema). Endringer i medisin- eller narkotikabrukshistorie vil bli notert i løpet av studien.

Under screeningbesøket vil vitale tegn samt blod- og urinprøver bli tatt fra alle forsøkspersoner for laboratorieanalyse. En enkelt blodprøve (10 ml) vil bli tatt ved venepunktur for å måle en fullstendig blodtelling (CBC), elektrolytter, blodureanitrogen (BUN), kreatinin og leverfunksjonstester (LFT) for å screene for anemi og nyre- eller leversvikt (se Inkluderings-/eksklusjonskriterier).

Prosedyrer under hovedstudien:

Et likt antall forsøkspersoner vil bli randomisert, av et dataprogram, til en av de to studiearmene beskrevet nedenfor, før screeningbesøket. Etter minst en ukes utvaskingsperiode vil forsøkspersonene bli tildelt den andre behandlingsarmen. Studiens varighet vil bestå av to 24-timers døgnstudiebesøk (2 ikke-sammenhengende overnattinger), atskilt med minst 1 ukes utvaskingsperiode.

Randomisert studiebesøk Dag 1: Metformin alene. Forsøkspersonene vil rapportere til CRC ca. kl. 07.30, etter en nattfaste på minst 10 timer (faste fra ca. kl. 22:00). Vitale tegn og en kort historie vil bli tatt ved ankomst. Hvis alle inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt, vil ett intravenøst ​​(IV) kateter settes inn i en underarmsvene for å lette blodprøvetaking. En første blodprøve på 10 ml vil bli tatt (fra IV-linjen) for å bestemme plasmakonsentrasjoner av metformin, kreatinin og nizatidin før administrering av metformin (dvs. grunnlinjemåling). Deretter vil hvert individ motta en oral dose på 850 mg metformin med 8 oz vann. Blodprøver (5 ml hver) vil deretter bli tatt 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter dose for bestemmelse av plasmametformin og nizatidin konsentrasjoner. Ytterligere 5 mL blod vil bli tappet ved 6-timers og 12-timers tidspunkt for måling av serumkreatinin for å muliggjøre beregning av kreatininclearance (CLcr). Blodprøver tatt med fingerstikk vil bli tatt ved 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 og 4 timer etter inntak av metformin (totalt 0,1 ml) for å måle blodsukkernivået. Ytterligere biomarkører for metformin/nizatidin-respons og toksisitet, som plasmainsulin, glukose og AMPK-aktivering, kan også bestemmes på blodprøvene som tas. Forsøkspersonene vil forbli på CRC og motta standardiserte måltider som starter 4 timer etter metformindosering. Forsøkspersonene vil bli utskrevet og få reise hjem neste morgen etter innsamling av siste (24 timers) blod- og urinprøve ca. kl. 08.00. Alle blodprøver vil bli sentrifugert, og plasma separert umiddelbart og lagret ved -80oC frem til analyse.

Urinsamling: Forsøkspersonene vil bli bedt om å tømme blæren før metforminadministrasjon (baseline urinprøve) og å drikke 8 oz vann hver 4. time for å opprettholde urinstrømmen og pH. Portioner av urin vil bli samlet for følgende tidsrammer: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 og 12-24 timer etter metformindosering. I tillegg vil alikvoter fra samlinger tatt mellom 0-12 og 0-24 timer bli samlet for analyse av kreatinin. Forsøkspersonene vil bli bedt om å samle opp all urin som produseres under døgnbesøket. Volumet og pH for hver urinsamling vil bli registrert, og en alikvot (20 ml) fra hver oppsamlingsperiode vil bli lagret ved -80°C for å bestemme konsentrasjoner av metformin, kreatinin, nizatidin og nizatidin i urinen.

Randomisert studiebesøk Dag 2: Samtidig administrering av metformin og nizatidin. Forsøkspersonene vil rapportere til CRC etter faste over natten som tidligere beskrevet. Etter innsamling av baseline-blod- og urinprøver vil forsøkspersonene få en oral dose på 600 mg nizatidin og 850 mg metformin med 8 oz vann. Studieprosedyrene beskrevet i "Randomisert studiebesøk dag 1" og "Urinsamling" vil bli gjentatt.

Studiebegrensninger:

Samtidig medisinering:

Studien krever at friske deltakere avstår fra å ta noen medisiner (bortsett fra daglige vitaminer eller orale prevensjonsmidler) i løpet av studiens varighet, spesielt medisin(er) som forstyrrer farmakokinetikken til metformin eller nizatidin (Se eksklusjonskriterier 13.7).

Andre studiebegrensninger:

Forsøkspersonene vil bli pålagt å bruke tilstrekkelig prevensjon for å unngå graviditet gjennom hele studien. Forsøkspersonene må forbli innenfor CRC under de to døgnbesøkene med mindre de er ledsaget av en CRC-medarbeider. Forsøkspersonene skal avstå fra røyking og fra å innta produkter som inneholder koffein, alkohol, appelsin og grapefruktjuice fra kvelden før hver døgnstudiedag til studien er fullført, ca. 24 timer etter dosering.

Kliniske og laboratoriebestemmelser:

Analytiske metoder:

Måling av metformin-, kreatinin-, nizatidin- og nizatidinmetabolitter i plasma og urin vil bli utført ved høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) med tandemmassespektrometri (MS/MS), ved bruk av analyser som tidligere er beskrevet og validert20-22.

Hematologi, blodkjemi og urinanalyse:

Følgende standard biokjemi, blodkjemi og urinanalyse vil bli utført ved screeningbesøket:

1. Hematologi, (komplett blodtall med differensial, CDP): WBC med differensial, røde blodlegemer (RBC), RBC-indekser (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) og antall blodplater.
2. Blodkjemi (Metabolic Comprehensive Panel, METC): natrium, kalium, klorid, karbondioksid, kreatinin, blodurea nitrogen, glukose, kalsium, bilirubin (totalt), fosfat (totalt), AST, ALT, albumin og alkalisk fosfatase
3. Urinalyse: urinprotein (peilepinne) og blod (peilepinne).

Annet: Graviditetstest:

En urinprøve vil bli gitt til kvinner som har hatt sin første menstruasjon for å sikre at de ikke er gravide. Gravide kvinner vil bli ekskludert fra studien.