Läkemedelsinteraktionsstudie med metformin och nizatidin

Screeningprocedurer:

Före registreringen kommer försökspersoner att bli ombedda att komma till Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) vid San Francisco General Hospital (SFGH). Studieprotokollet och procedurerna kommer att förklaras i detalj, alla frågor kommer att besvaras och försökspersonerna kommer att få ett samtyckesformulär att underteckna. Screeningbesöket kommer att genomföras inom 14 dagar efter det första slutenvårdsbesöket, dvs första metformin enbart eller metformin med nizatidin doseringsdag.

Först efter att försökspersonerna har samtyckt till att delta i studien kommer screeningprocedurerna att påbörjas. Alla försökspersoner som rekryterats i denna studie kommer redan att ha samtyckt till studien farmakogenomik i etniskt olika populationer (SOPHIE), en tidigare etablerad kohort av friska människor som bor i San Francisco. En genomgång av försökspersonens sjukdomshistoria och hälsofrågeformulär kommer att göras för att omvärdera hälsotillståndet och bekräfta behörighet (se bifogat hälsofrågeformulär). Ändringar i medicin- eller droganvändningshistorik kommer att noteras under studien.

Under screeningbesöket kommer vitala tecken samt blod- och urinprov tas från alla försökspersoner för laboratorieanalys. Ett enstaka blodprov (10 ml) kommer att tas med venpunktion för att mäta ett fullständigt blodvärde (CBC), elektrolyter, blodkarbamidkväve (BUN), kreatinin och leverfunktionstester (LFT) för att screena för anemi och njur- eller leverinsufficiens (se Kriterier för inkludering/uteslutning).

Tillvägagångssätt under huvudstudien:

Ett lika stort antal försökspersoner kommer att randomiseras, av ett datorprogram, till en av de två studiearmarna som beskrivs nedan, innan deras screeningbesök. Efter minst en veckas tvättperiod kommer försökspersonerna att tilldelas den andra behandlingsarmen. Studiens längd kommer att bestå av två 24-timmars slutenvårdsstudiebesök (2 icke på varandra följande övernattningar), åtskilda av minst 1 veckas tvättperiod.

Randomiserat studiebesök Dag 1: Enbart metformin Försökspersonerna kommer att rapportera till CRC cirka kl. 07.30, efter en fasta över natten på minst 10 timmar (fasta från cirka 22.00). Vitala tecken och en kort historik kommer att tas vid ankomst. Om alla inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda, kommer en intravenös (IV) kateter att föras in i en underarmsven för att underlätta blodprovtagning. Ett initialt blodprov på 10 ml kommer att tas (från IV-linjen) för bestämning av plasmakoncentrationer av metformin, kreatinin och nizatidin innan administrering av metformin (dvs. baslinjemätning). Därefter kommer varje individ att få en oral dos på 850 mg metformin med 8 oz vatten. Blodprover (5 ml vardera) kommer sedan att tas 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter dosering för bestämning av plasmametformin och nizatidin koncentrationer. Ytterligare 5 ml blod kommer att tas vid 6-timmars- och 12-timmarstidpunkterna för mätning av serumkreatinin för att möjliggöra beräkning av kreatininclearance (CLcr). Blodprover som tas genom fingerstick kommer att tas vid 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 och 4 timmar efter intag av metformin (totalt 0,1 ml) för att mäta blodsockernivåerna. Ytterligare biomarkörer för metformin/nizatidin-svar och toxicitet, såsom plasmainsulin, glukos och AMPK-aktivering, kan också bestämmas på de insamlade blodproverna. Försökspersonerna kommer att stanna kvar på CRC och få standardiserade måltider med början 4 timmar efter metformindosering. Försökspersonerna kommer att skrivas ut och tillåtas gå hem följande morgon efter insamlingen av det sista (24 timmars) blod- och urinprovet cirka kl. 08.00. Alla blodprover kommer att centrifugeras och plasman separeras omedelbart och förvaras vid -80oC fram till analys.

Urinsamling: Försökspersonerna kommer att bli ombedda att tömma sin urinblåsa före administrering av metformin (baslinjeurinprov) och att dricka 8 oz vatten var 4:e timme för att bibehålla urinflödet och pH. Portioner av urin kommer att samlas in under följande tidsramar: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 och 12-24 timmar efter metformindosering. Dessutom kommer alikvoter från samlingar tagna mellan 0-12 och 0-24 timmar att slås samman för analys av kreatinin. Försökspersonerna kommer att uppmanas att samla upp all urin som produceras under slutenvårdsbesöket. Volymen och pH-värdet för varje urinuppsamling kommer att registreras och en alikvot (20 ml) från varje uppsamlingsperiod kommer att förvaras vid -80°C för bestämning av koncentrationer av metformin, kreatinin, nizatidin och nizatidin i urinen.

Randomiserat studiebesök Dag 2: Samtidig administrering av metformin och nizatidin Försökspersonerna kommer att rapportera till CRC efter en fasta över natten som tidigare beskrivits. Efter insamlingen av baslinjens blod- och urinprov kommer försökspersonerna att få en oral dos på 600 mg nizatidin och 850 mg metformin med 8 oz vatten. Studieprocedurerna som beskrivs i "Randomiserat studiebesök dag 1" och "Urinsamling" kommer att upprepas.

Studierestriktioner:

Samtidig medicinering:

Studien kräver att friska deltagare avstår från att ta några mediciner (förutom dagliga vitaminer eller p-piller) under studiens varaktighet, särskilt medicin(er) som stör farmakokinetiken för metformin eller nizatidin (se uteslutningskriterier 13.7).

Andra studierestriktioner:

Försökspersonerna kommer att behöva använda adekvata preventivmedel för att undvika graviditet under hela studien. Försökspersoner måste stanna inom CRC under de två 24-timmars slutenvårdsbesöken om de inte åtföljs av en CRC-personal. Försökspersonerna ska avstå från rökning och från att inta produkter som innehåller koffein, alkohol, apelsin och grapefruktjuice från kvällen före varje slutenvårdsdag tills studien är klar, cirka 24 timmar efter dosering.

Kliniska och laboratoriebestämningar:

Analytiska metoder:

Mätning av metformin-, kreatinin-, nizatidin- och nizatidinmetaboliter i plasma och urin kommer att utföras med högpresterande vätskekromatografi (HPLC) med tandemmasspektrometri (MS/MS), med hjälp av tidigare beskrivna och validerade analyser20-22.

Hematologi, blodkemi och urinanalys:

Följande standardbiokemi, blodkemi och urinanalys kommer att utföras vid screeningbesöket:

1. Hematologi, (Complete Blood Count with differential, CDP): WBC med differential, röda blodkroppar (RBC), RBC-index (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) och trombocytantal.
2. Blodkemi (Metabolic Comprehensive Panel, METC): natrium, kalium, klorid, koldioxid, kreatinin, blodureakväve, glukos, kalcium, bilirubin (totalt), fosfat (totalt), AST, ALT, albumin och alkaliskt fosfatas
3. Urinanalys: urinprotein (sticka) och blod (sticka).

Övrigt: Graviditetstest:

Ett urinprov kommer att ges till kvinnor som har haft sin första menstruation för att säkerställa att de inte är gravida. Gravida kvinnor kommer att exkluderas från studien.