Estudo de interação medicamentosa com metformina e nizatidina

Procedimentos de triagem:

Antes da inscrição, os participantes deverão comparecer ao Centro de Pesquisa Clínica (CRC) de Ciências Clínicas e Translacionais (CTSI) no San Francisco General Hospital (SFGH). O protocolo e os procedimentos do estudo serão explicados em detalhes, todas as perguntas serão respondidas e os participantes receberão um formulário de consentimento para assinar. A visita de triagem será realizada dentro de 14 dias após a primeira visita de internação, ou seja, primeira metformina sozinha ou metformina com dia de dosagem de nizatidina.

Somente após os sujeitos terem consentido em participar do estudo, os procedimentos de triagem começarão. Todos os indivíduos recrutados neste estudo já terão consentido no estudo farmacogenômico em populações etnicamente diversas (SOPHIE), uma coorte previamente estabelecida de pessoas saudáveis ​​que vivem em San Francisco. Uma revisão do histórico médico e do questionário de saúde do indivíduo será realizada para reavaliar o estado de saúde e confirmar a elegibilidade (consulte o questionário de saúde em anexo). Mudanças na medicação ou histórico de uso de drogas serão anotadas durante o estudo.

Durante a visita de triagem, serão coletados sinais vitais, bem como amostras de sangue e urina de todos os indivíduos para análise laboratorial. Uma única amostra de sangue (10 mL) será coletada por punção venosa para medir um hemograma completo (CBC), eletrólitos, nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina e testes de função hepática (LFTs) para rastrear anemia e insuficiência renal ou hepática (ver Critérios de Inclusão/Exclusão).

Procedimentos durante o estudo principal:

Um número igual de indivíduos será randomizado, por um programa de computador, em um dos dois grupos de estudo descritos abaixo, antes de sua visita de triagem. Após um período de washout de pelo menos 1 semana, os indivíduos serão designados para o outro braço de tratamento. A duração do estudo consistirá em duas visitas de estudo de internação de 24 horas (2 pernoites não consecutivas), separadas por um período de wash out de pelo menos 1 semana.

Dia 1 da Visita de Estudo Randomizado: Metformina isolada Os indivíduos se apresentarão ao CRC aproximadamente às 7h30, após um jejum noturno de pelo menos 10 horas (em jejum de aproximadamente 22h). Os sinais vitais e um breve histórico serão coletados na chegada. Se todos os critérios de inclusão/exclusão forem atendidos, um cateter intravenoso (IV) será inserido em uma veia do antebraço para facilitar a coleta de sangue. Uma amostra de sangue inicial de 10 mL será coletada (da linha IV) para a determinação das concentrações plasmáticas de metformina, creatinina e nizatidina antes da administração de metformina (ou seja, medição da linha de base). Em seguida, cada sujeito receberá uma dose oral de 850 mg de metformina com 8 onças de água. Amostras de sangue (5 mL cada) serão coletadas em 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a dose para a determinação de metformina e nizatidina no plasma concentrações. Um adicional de 5 mL de sangue será coletado nos pontos de tempo de 6 horas e 12 horas para a medição da creatinina sérica para permitir o cálculo da depuração da creatinina (CLcr). Amostras de sangue obtidas por picada no dedo serão coletadas em 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 e 4 horas após a ingestão de metformina (total de 0,1 mL) para medir os níveis de glicose no sangue. Biomarcadores adicionais de resposta à metformina/nizatidina e toxicidades, como insulina plasmática, glicose e ativação de AMPK, também podem ser determinados nas amostras de sangue coletadas. Os indivíduos permanecerão no CRC e receberão refeições padronizadas a partir de 4 horas após a dosagem de metformina. Os indivíduos receberão alta e poderão ir para casa na manhã seguinte após a coleta da última amostra de sangue e urina (24 horas) aproximadamente às 8h. Todas as amostras de sangue serão centrifugadas, e o plasma separado imediatamente e armazenado a -80oC até a análise.

Coleta de urina: Os indivíduos serão solicitados a esvaziar a bexiga antes da administração de metformina (amostra de urina de linha de base) e a beber 8 onças de água a cada 4 horas para manter o fluxo de urina e o pH. Alíquotas de urina serão coletadas nos seguintes períodos de tempo: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 e 12-24 horas após a dosagem de metformina. Além disso, alíquotas de coletas feitas entre 0-12 e 0-24 horas serão agrupadas para análise de creatinina. Os indivíduos serão aconselhados a coletar toda a urina produzida durante a visita de internação. O volume e o pH de cada coleta de urina serão registrados e uma alíquota (20 mL) de cada período de coleta será armazenada a -80°C para determinação das concentrações urinárias de metformina, creatinina, nizatidina e metabólitos da nizatidina.

Visita de Estudo Randomizado Dia 2: Coadministração de metformina com nizatidina Os indivíduos se reportarão ao CRC após um jejum noturno conforme descrito anteriormente. Após a coleta das amostras basais de sangue e urina, os indivíduos receberão uma dose oral de 600 mg de nizatidina e 850 mg de metformina com 8 onças de água. Os procedimentos do estudo descritos em "Visita de Estudo Randomizado Dia 1" e "Coleta de urina" serão repetidos.

Restrições de estudo:

Medicamentos concomitantes:

O estudo exige que os participantes saudáveis ​​se abstenham de tomar quaisquer medicamentos (exceto vitaminas diárias ou contraceptivos orais) durante o estudo, em particular medicamentos que interfiram na farmacocinética da metformina ou nizatidina (consulte os critérios de exclusão 13.7).

Outras Restrições de Estudo:

Os indivíduos serão obrigados a usar meios contraceptivos adequados para evitar a gravidez durante o estudo. Os indivíduos devem permanecer no CRC durante as duas visitas de internação de 24 horas, a menos que acompanhados por um membro da equipe do CRC. Os indivíduos devem abster-se de fumar e de ingerir produtos contendo cafeína, álcool, suco de laranja e toranja desde a noite anterior a cada dia de estudo de internação até que o estudo seja concluído, aproximadamente 24 horas após a dosagem.

Determinações Clínicas e Laboratoriais:

Métodos analíticos:

A dosagem de metformina, creatinina, nizatidina e metabólitos da nizatidina no plasma e na urina será realizada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) com espectrometria de massas tandem (MS/MS), utilizando ensaios previamente descritos e validados20-22.

Hematologia, Química do Sangue e Urinálise:

A seguinte bioquímica padrão, química do sangue e análise de urina serão realizadas na visita de triagem:

1. Hematologia, (Hemograma completo com diferencial, CDP): leucócitos com diferencial, glóbulos vermelhos (RBC), índices de hemácias (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) e contagem de plaquetas.
2. Química do sangue (Metabolic Comprehensive Panel, METC): sódio, potássio, cloreto, dióxido de carbono, creatinina, nitrogênio ureico no sangue, glicose, cálcio, bilirrubina (total), fosfato (total), AST, ALT, albumina e fosfatase alcalina
3. Urinálise: proteína na urina (vareta) e sangue (vareta).

Outros: Teste de gravidez:

Um teste de urina será administrado a mulheres que tiveram seu primeiro período menstrual para garantir que não estejam grávidas. Mulheres grávidas serão excluídas do estudo.