Étude d'interaction médicament-médicament avec la metformine et la nizatidine

Procédures de dépistage :

Avant l'inscription, les sujets seront invités à se rendre au Centre de recherche clinique (CRC) en sciences cliniques et translationnelles (CTSI) de l'Hôpital général de San Francisco (SFGH). Le protocole et les procédures de l'étude seront expliqués en détail, toutes les questions recevront une réponse et les sujets recevront un formulaire de consentement à signer. La visite de dépistage sera effectuée dans les 14 jours suivant la première visite d'hospitalisation, c'est-à-dire la première journée de dosage de metformine seule ou de metformine avec nizatidine.

Ce n'est qu'après que les sujets ont consenti à participer à l'étude que les procédures de sélection commenceront. Tous les sujets recrutés dans cette étude auront déjà consenti à l'étude pharmacogénomique dans des populations ethniquement diverses (SOPHIE), une cohorte précédemment établie de personnes en bonne santé vivant à San Francisco. Un examen des antécédents médicaux et du questionnaire de santé du sujet sera effectué pour réévaluer l'état de santé et confirmer l'éligibilité (voir le questionnaire de santé ci-joint). Les changements dans les antécédents de consommation de médicaments ou de drogues seront notés au cours de l'étude.

Au cours de la visite de dépistage, des signes vitaux ainsi que des échantillons de sang et d'urine seront prélevés sur tous les sujets pour analyse en laboratoire. Un seul échantillon de sang (10 ml) sera prélevé par ponction veineuse pour mesurer une numération globulaire complète (CBC), des électrolytes, de l'azote uréique sanguin (BUN), de la créatinine et des tests de la fonction hépatique (LFT) pour dépister l'anémie et l'insuffisance rénale ou hépatique (voir Critères d'inclusion/exclusion).

Procédures pendant l'étude principale :

Un nombre égal de sujets seront randomisés, par un programme informatique, dans l'un des deux bras d'étude décrits ci-dessous, avant leur visite de dépistage. Après au moins une période de sevrage d'une semaine, les sujets seront affectés à l'autre bras de traitement. La durée de l'étude consistera en deux visites d'étude en hospitalisation de 24 heures (2 nuitées non consécutives), séparées par une période de sevrage d'au moins 1 semaine.

Visite d'étude randomisée Jour 1 : Metformine seule Les sujets se présenteront au CRC vers 7 h 30, après un jeûne nocturne d'au moins 10 heures (jeûné à partir d'environ 22 h 00). Les signes vitaux et un bref historique seront pris à l'arrivée. Si tous les critères d'inclusion/exclusion sont remplis, un cathéter intraveineux (IV) sera inséré dans une veine de l'avant-bras pour faciliter le prélèvement sanguin. Un échantillon de sang initial de 10 mL sera prélevé (de la ligne IV) pour la détermination des concentrations plasmatiques de metformine, de créatinine et de nizatidine avant l'administration de metformine (c.-à-d. mesure de base). Ensuite, chaque sujet recevra une dose orale de 850 mg de metformine avec 8 oz d'eau. Des échantillons de sang (5 ml chacun) seront ensuite prélevés à 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après l'administration pour la détermination de la metformine plasmatique et de la nizatidine. concentrations. 5 mL supplémentaires de sang seront prélevés aux points temporels de 6 heures et de 12 heures pour la mesure de la créatinine sérique afin de permettre le calcul de la clairance de la créatinine (CLcr). Des échantillons de sang obtenus par piqûre au doigt seront prélevés à 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 et 4 heures après l'ingestion de metformine (total de 0,1 mL) pour mesurer la glycémie. Des biomarqueurs supplémentaires de la réponse et des toxicités de la metformine/nizatidine, tels que l'insuline plasmatique, le glucose et l'activation de l'AMPK, peuvent également être déterminés sur les échantillons de sang prélevés. Les sujets resteront au CRC et recevront des repas standardisés à partir de 4 heures après l'administration de la metformine. Les sujets seront libérés et autorisés à rentrer chez eux le lendemain matin après le prélèvement du dernier échantillon de sang et d'urine (24 heures) vers 8 h 00. Tous les échantillons de sang seront centrifugés et le plasma sera immédiatement séparé et stocké à -80 oC jusqu'à l'analyse.

Collecte d'urine : les sujets seront invités à vider leur vessie avant l'administration de metformine (échantillon d'urine de base) et à boire 8 oz d'eau toutes les 4 heures pour maintenir le débit urinaire et le pH. Des aliquotes d'urine seront prélevées pendant les périodes suivantes : 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 et 12-24 heures après l'administration de la metformine. De plus, des aliquotes provenant de prélèvements effectués entre 0-12 et 0-24 heures seront regroupées pour l'analyse de la créatinine. Il sera conseillé aux sujets de collecter toute l'urine produite lors de la visite d'hospitalisation. Le volume et le pH de chaque prélèvement d'urine seront enregistrés et une aliquote (20 mL) de chaque période de prélèvement sera conservée à -80 °C pour la détermination des concentrations urinaires de metformine, de créatinine, de nizatidine et de métabolite de nizatidine.

Visite d'étude randomisée Jour 2 : Co-administration de metformine avec de la nizatidine Les sujets se rapporteront au CRC après une nuit de jeûne comme décrit précédemment. Après la collecte des échantillons de sang et d'urine de base, les sujets recevront une dose orale de 600 mg de nizatidine et de 850 mg de metformine avec 8 oz d'eau. Les procédures d'étude décrites dans « Visite d'étude randomisée Jour 1 » et « Collecte d'urine » seront répétées.

Restrictions d'étude :

Médicaments concomitants :

L'étude exige que les participants en bonne santé s'abstiennent de prendre des médicaments (à l'exception des vitamines quotidiennes ou des contraceptifs oraux) pendant la durée de l'étude, en particulier des médicaments qui interfèrent avec la pharmacocinétique de la metformine ou de la nizatidine (voir critères d'exclusion 13.7).

Autres restrictions d'études :

Les sujets devront utiliser des moyens contraceptifs adéquats pour éviter une grossesse tout au long de l'étude. Les sujets doivent rester dans le CRC pendant les deux visites d'hospitalisation de 24 heures, à moins qu'ils ne soient accompagnés par un membre du personnel du CRC. Les sujets doivent s'abstenir de fumer et d'ingérer des produits contenant de la caféine, de l'alcool, du jus d'orange et de pamplemousse à partir de la veille de chaque jour d'étude en hospitalisation jusqu'à la fin de l'étude, environ 24 heures après l'administration.

Déterminations cliniques et de laboratoire :

Méthodes analytiques:

La mesure de la metformine, de la créatinine, de la nizatidine et des métabolites de la nizatidine dans le plasma et l'urine sera effectuée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) avec spectrométrie de masse en tandem (MS/MS), en utilisant des dosages précédemment décrits et validés20-22.

Hématologie, chimie du sang et analyse d'urine :

La biochimie standard, la chimie du sang et l'analyse d'urine suivantes seront effectuées lors de la visite de dépistage :

1. Hématologie, (Numération sanguine complète avec différentiel, CDP) : GB avec différentiel, globules rouges (RBC), indices RBC (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) et numération plaquettaire.
2. Chimie sanguine (Metabolic Comprehensive Panel, METC) : sodium, potassium, chlorure, dioxyde de carbone, créatinine, azote uréique du sang, glucose, calcium, bilirubine (totale), phosphate (total), AST, ALT, albumine et phosphatase alcaline
3. Analyse d'urine : protéines urinaires (jauge) et sanguines (jauge).

Autre : Test de grossesse :

Un test d'urine sera administré aux femmes qui ont eu leur première période menstruelle pour s'assurer qu'elles ne sont pas enceintes. Les femmes enceintes seront exclues de l'étude.