Badanie interakcji lek-lek z metforminą i nizatydyną

Procedury przesiewowe:

Przed rejestracją uczestnicy zostaną poproszeni o przybycie do Centrum Badań Klinicznych i Nauk Translacyjnych (CTSI) Clinical Research Center (CRC) w San Francisco General Hospital (SFGH). Protokół i procedury badania zostaną szczegółowo wyjaśnione, udzielone zostaną odpowiedzi na wszystkie pytania, a badani otrzymają formularz zgody do podpisania. Wizyta przesiewowa zostanie przeprowadzona w ciągu 14 dni od pierwszej wizyty w szpitalu tj. od dnia podania samej metforminy lub metforminy z nizatydyną.

Dopiero po wyrażeniu przez badanych zgody na udział w badaniu rozpoczną się procedury przesiewowe. Wszyscy uczestnicy zrekrutowani do tego badania wyrazili już zgodę na badanie farmakogenomiki w populacjach zróżnicowanych etnicznie (SOPHIE), wcześniej ustaloną kohortę zdrowych ludzi mieszkających w San Francisco. Zostanie przeprowadzony przegląd historii medycznej pacjenta i kwestionariusz zdrowotny w celu ponownej oceny stanu zdrowia i potwierdzenia kwalifikowalności (patrz załączony kwestionariusz zdrowotny). Zmiany w lekach lub historii używania narkotyków zostaną odnotowane podczas badania.

Podczas wizyty przesiewowej od wszystkich osób zostaną pobrane parametry życiowe oraz próbki krwi i moczu do analizy laboratoryjnej. Pojedyncza próbka krwi (10 ml) zostanie pobrana przez nakłucie żyły w celu zmierzenia pełnej morfologii krwi (CBC), elektrolitów, azotu mocznikowego we krwi (BUN), kreatyniny i testów czynnościowych wątroby (LFT) w celu wykrycia niedokrwistości i niewydolności nerek lub wątroby (patrz Kryteria włączenia/wyłączenia).

Procedury podczas badania głównego:

Równa liczba pacjentów zostanie losowo przydzielona przez program komputerowy do jednej z dwóch opisanych poniżej grup badawczych przed wizytą przesiewową. Po co najmniej 1-tygodniowym okresie wymywania, pacjenci zostaną przydzieleni do drugiego ramienia leczenia. Czas trwania badania będzie obejmował dwie 24-godzinne wizyty studyjne w szpitalu (2 nie następujące po sobie noclegi), oddzielone co najmniej 1-tygodniowym okresem wymywania.

Randomizowana wizyta studyjna Dzień 1: sama metformina Uczestnicy zgłaszają się do CRC około godziny 7:30, po całonocnym poście trwającym co najmniej 10 godzin (poszczenie od około 22:00). Parametry życiowe i krótka historia zostaną pobrane po przyjeździe. Jeśli spełnione są wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, jeden cewnik dożylny (IV) zostanie wprowadzony do żyły przedramienia, aby ułatwić pobieranie krwi. Przed podaniem metforminy (tj. pomiar bazowy). Następnie każdy pacjent otrzyma doustną dawkę 850 mg metforminy z 8 uncjami wody. Próbki krwi (każda po 5 ml) zostaną następnie pobrane 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 godziny po podaniu dawki w celu oznaczenia metforminy i nizatydyny w osoczu stężenia. Dodatkowe 5 ml krwi zostanie pobrane w punktach czasowych 6 i 12 godzin w celu pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy, aby umożliwić obliczenie klirensu kreatyniny (CLcr). Próbki krwi pobrane przez nakłucie palca zostaną pobrane po 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 i 4 godzinach po przyjęciu metforminy (łącznie 0,1 ml) w celu zmierzenia poziomu glukozy we krwi. W pobranych próbkach krwi można również oznaczyć dodatkowe biomarkery odpowiedzi i toksyczności metforminy/nizatydyny, takie jak insulina w osoczu, glukoza i aktywacja AMPK. Pacjenci pozostaną w CRC i będą otrzymywać standardowe posiłki począwszy od 4 godzin po podaniu metforminy. Pacjenci zostaną wypisani i będą mogli wrócić do domu następnego ranka po pobraniu ostatniej (24-godzinnej) próbki krwi i moczu około 8 rano. Wszystkie próbki krwi zostaną odwirowane, a osocze natychmiast oddzielone i przechowywane w temperaturze -80oC do czasu analizy.

Pobieranie moczu: Pacjenci zostaną poproszeni o opróżnienie pęcherza przed podaniem metforminy (wyjściowa próbka moczu) i picie 8 uncji wody co 4 godziny w celu utrzymania przepływu moczu i pH. Porcje moczu będą pobierane w następujących ramach czasowych: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 i 12-24 godzin po podaniu metforminy. Dodatkowo próbki z pobrań pobranych między 0-12 a 0-24 godzinami zostaną zebrane do analizy kreatyniny. Pacjentom zostanie zalecone zebranie całego moczu wyprodukowanego podczas wizyty w szpitalu. Rejestruje się objętość i pH każdego pobrania moczu, a podwielokrotność (20 ml) z każdego okresu zbierania będzie przechowywana w temperaturze -80°C w celu określenia stężenia metforminy, kreatyniny, nizatydyny i metabolitów nizatydyny w moczu.

Randomizowana wizyta studyjna Dzień 2: Równoczesne podawanie metforminy z nizatydyną Pacjenci zgłoszą się do CRC po całonocnym poście, jak opisano wcześniej. Po pobraniu wyjściowych próbek krwi i moczu, badani otrzymają doustną dawkę 600 mg nizatydyny i 850 mg metforminy z 8 uncjami wody. Procedury badawcze opisane w „Randomizowanej wizycie studyjnej, dzień 1” i „Pobieranie moczu” zostaną powtórzone.

Ograniczenia w nauce:

Leki towarzyszące:

Badanie wymaga, aby zdrowi uczestnicy powstrzymali się od przyjmowania jakichkolwiek leków (z wyjątkiem codziennych witamin lub doustnych środków antykoncepcyjnych) przez cały czas trwania badania, w szczególności leków, które wpływają na farmakokinetykę metforminy lub nizatydyny (patrz Kryteria wykluczenia 13.7).

Inne ograniczenia dotyczące nauki:

Uczestnicy będą musieli stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć ciąży w trakcie badania. Pacjenci muszą pozostać w CRC podczas dwóch 24-godzinnych wizyt szpitalnych, chyba że towarzyszy im członek personelu CRC. Pacjenci powinni powstrzymać się od palenia i spożywania produktów zawierających kofeinę, alkohol, sok pomarańczowy i grejpfrutowy od nocy poprzedzającej każdy dzień badania szpitalnego do zakończenia badania, około 24 godzin po podaniu dawki.

Oznaczenia kliniczne i laboratoryjne:

Metody analityczne:

Pomiar metabolitów metforminy, kreatyniny, nizatydyny i nizatydyny w osoczu i moczu zostanie przeprowadzony za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z tandemową spektrometrią mas (MS/MS), przy użyciu testów opisanych wcześniej i zwalidowanych20-22.

Hematologia, chemia krwi i analiza moczu:

Podczas wizyty przesiewowej zostaną przeprowadzone następujące standardowe badania biochemiczne, biochemiczne krwi i analizy moczu:

1. Hematologia (pełna morfologia krwi z różnicą, CDP): WBC z różnicą, krwinki czerwone (RBC), wskaźniki RBC (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) i liczba płytek krwi.
2. Chemia krwi (Metabolic Comprehensive Panel, METC): sód, potas, chlorki, dwutlenek węgla, kreatynina, azot mocznikowy we krwi, glukoza, wapń, bilirubina (całkowita), fosforany (całkowite), AST, ALT, albumina i fosfataza alkaliczna
3. Analiza moczu: białko w moczu (pasek) i krew (pasek).

Inne: Test ciążowy:

Kobiety, które miały pierwszą miesiączkę, zostaną poddane badaniu moczu, aby upewnić się, że nie są w ciąży. Kobiety w ciąży będą wykluczone z badania.