在符合抗逆转录病毒治疗条件的 HIV 感染者中筛查结核病

背景：结核病 (TB) 仍然是资源有限环境中 HIV 感染者的主要机会性感染和死亡原因 (1)。 HIV 感染是已知发展为活动性结核病的最强风险因素，因此，撒哈拉以南非洲的 HIV 流行助长了 TB 的发病率 (2)。 HIV 和结核病之间的相互作用是医疗保健面临的巨大挑战，无论是在诊断还是在治疗方面。 在 HIV 感染者中，结核病通常表现不典型，使得正确和及时的诊断变得困难 (3, 4)。 在开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 之前识别 TB 至关重要，因为 TB 的漏诊与 ART 开始后的高早期死亡率有关 (1, 5)。 建议对 HIV 阳性受试者进行结核病筛查，但尚未确定可用于非洲初级卫生保健机构的具有令人满意的特异性和敏感性的方法。 最近开发了新的结核病诊断技术，例如 GenXpert PCR (6)，但需要研究这些替代方法的最佳使用。

在 TB 和 HIV 感染都很常见的环境中，很大一部分患者需要抗结核治疗 (ATT) 和 ART。 联合 ART 和 ATT 与药物相互作用、重叠副作用、免疫重建疾病和依从性差的风险相关，但至少在患有严重免疫缺陷的患者中，这些风险被死亡率降低所抵消 (7-9)。 在发达国家进行的研究表明，接受伴随 ATT 的患者在 ART 期间的病毒学抑制率与未服用 ATT 的患者相当 (10, 11)，但该主题尚未在非洲的初级卫生保健水平进行广泛调查。

在过去几年中，撒哈拉以南非洲地区接受 ART 的 HIV 感染者人数急剧增加。 尽管如此，据估计目前接受此类治疗的所有需要​​ ART 的患者中只有不到一半 (12)。 为了改善可及性，有必要进一步下放 ART 并将这种治疗纳入初级卫生保健系统。 由于许多开始 ART 的患者在这个时间点有未被识别的活动性结核病，因此在这些个体中找到一种实用且可靠的结核病筛查算法非常重要。 此外，必须评估在卫生中心提供的联合 ATT 和 ART 的结果，特别是关于 HIV RNA 抑制和 ART 耐药性的选择。

该项目旨在开发一种算法，通过将基线临床体征和症状与基于培养和 PCR 的结核病调查结果相关联，该算法有可能识别开始 ART 的患者中流行和新发结核病的指标。 这些临床特征将与开始 ART 之前出现的 TB 以及 ART 开始后第一年出现的 TB 进行比较。 该比较的结果将用于构建对符合 ART 条件的埃塞俄比亚患者进行结核病筛查的算法。 此外，将对伴有 ATT 的患者进行 ART 的临床、免疫学和病毒学结果与仅接受 ART 的患者进行比较。 具体目标是研究 ART 期间的病毒学抑制率、抗逆转录病毒药物耐药性的发展和治疗依从性。

工作计划：将从 Oromia 地区提供 HIV 和 TB 综合治疗的几个健康中心的 HIV 诊所招募有资格开始 ART 的 HIV 感染成年患者。 812 名患者已前瞻性地纳入队列，并正在接受持续随访。

在基线时，收集了详细的人口统计、社会经济和临床数据（例如一般和呼吸道症状的存在、体重指数、中上臂围和体检的各种结果），包括有关当前医学和传统疗法的信息. 将获得用于 CD4 细胞计数、全血细胞计数和 HIV RNA 的血液。 此外，用于分析免疫学和炎症标志物以及活动性结核感染的潜在新生物标志物的血浆、粪便和尿液样本已被收集并储存在-80和-20°C。

在开始 ART 之前，参与者已经接受了结核病微生物学调查的取样。 所有患者都提交了两份痰标本用于结核病显微镜检查、培养和 PCR。 对于外周淋巴结肿大的患者，已经进行了淋巴结抽吸以进行微生物检测。 已使用 GeneXpert 技术进行 PCR。 研究方案将包括根据 WHO 指南根据微生物学结果和临床数据对结核病的定义。 在开始 ART 之前，无需等待结核病培养结果。 确诊为结核病的患者在确诊后立即接受 ATT。 对于此时已开始 ART 的患者，建议继续 ART；但是，如果有医学指征，负责的临床医生可能会决定中断 ART。

跟进：参与者将被跟踪 48 个月（前 3 个月每月一次，随后在研究的第一年每 3​​ 个月一次，然后每 6 个月一次）。 在后续访问中，收集临床和依从性数据。 持续跟踪死亡、住院、结核病和其他机会性感染、免疫重建炎症综合征 (IRIS) 迹象、违约或治疗中断的发生率，追踪违约者以确定死亡率。 用于 CD4 细胞计数和 HIV RNA 的血液在开始 ART 后 1 个月获取，在纳入研究后的前 6 个月内每 3 个月获取一次（之后每 6 个月获取一次）。 在开始 ART 后 6 个月以上获得的带有可检测 HIV RNA 的样本将进行基因型检测以检测耐药性突变。 此外，将在 ART 的 1、3、6 和 12 个月后获取用于分析免疫标记物的血液样本。 已使用横向流动测定分析尿样中是否存在脂阿拉伯甘露聚糖。

数据分析：患者特征将与基线时流行的结核病相关联，以确定结核病指标。 这些结果将用于构建筛选算法，这些算法将验证灵敏度、特异性和预测准确性。 还将调查 ART 期间结核病事件的基线预测因子。 为了评估 ART 结果，将根据患者的基线 TB 状态对患者进行分类。 服用 ATT 的参与者将与仅服用 ART 的对照组进行比较。 定义事件的发生率和时间将使用生存曲线（死亡率、疾病进展、HIV RNA 抑制、失访）进行研究。 将在各组之间比较 ART、治疗中断、依从性、新的机会性感染、药物副作用和 TB IRIS 期间的 HIV RNA 和 CD4 细胞水平。 将评估死亡和 ART 失败的预测因素。

意义：改善高流行地区结核病和艾滋病毒合并感染患者的管理对于继续扩大抗逆转录病毒疗法的成功至关重要。 在撒哈拉以南非洲的现有条件下，在 ATT 期间启动 ART 具有挑战性，其中大多数患者都在该地区得到诊断和治疗。 埃塞俄比亚的结核病病例检出率仍低于估计值。 符合 ART 条件的患者经常漏诊活动性结核病，这种现象可能对 ART 启动后的死亡率和医疗并发症很重要。 基于具有足够预测准确性的临床数据的筛查算法可以帮助识别该人群中的结核病，并改善结核病和 HIV 感染的治疗结果。 增加 HIV 感染者结核病的检测和及时治疗也将减少社会传播。 必须评估在卫生中心联合使用 ATT 和 ART 的结果，特别是关于耐药性的发展，这可能对受感染的个人和社区产生严重后果。 这项研究的结果可以让卫生当局了解这种联合治疗的有效性和可行性，这对埃塞俄比亚和其他撒哈拉以南国家未来的 HIV/TB 政策很重要。

该项目已获得瑞典隆德大学和埃塞俄比亚科学技术研究所的伦理许可。