Screening auf Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten, die für eine antiretrovirale Behandlung in Frage kommen

Hintergrund: Tuberkulose (TB) bleibt die häufigste opportunistische Infektion und Todesursache bei HIV-infizierten Personen in ressourcenbeschränkten Umgebungen (1). Eine HIV-Infektion ist der stärkste bekannte Risikofaktor für die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose, und als Folge davon hat die HIV-Epidemie in Afrika südlich der Sahara die Inzidenz von Tuberkulose erhöht (2). Die Wechselwirkungen zwischen HIV und Tuberkulose stellen das Gesundheitswesen vor große Herausforderungen, sowohl hinsichtlich der Diagnose als auch der Behandlung. Bei HIV-infizierten Personen weist Tuberkulose häufig atypische Manifestationen auf, was eine korrekte und rechtzeitige Diagnose schwierig macht (3, 4). Die Erkennung einer Tuberkulose vor Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART) ist von entscheidender Bedeutung, da eine verpasste Diagnose einer Tuberkulose mit einer hohen frühen Mortalität nach Beginn einer ART verbunden ist (1, 5). Für HIV-positive Personen wird ein Tuberkulose-Screening empfohlen, eine Methode mit zufriedenstellender Spezifität und Sensitivität, die in der primären Gesundheitsversorgung in Afrika eingesetzt werden kann, wurde jedoch noch nicht gefunden. Kürzlich wurden neue Diagnosetechniken für Tuberkulose entwickelt, wie etwa die GenXpert-PCR (6), aber der optimale Einsatz dieser alternativen Methoden muss noch untersucht werden.

In Umgebungen, in denen sowohl Tuberkulose- als auch HIV-Infektionen häufig vorkommen, benötigt ein hoher Anteil der Patienten sowohl eine Anti-Tuberkulose-Behandlung (ATT) als auch eine ART. Die Kombination von ART und ATT ist mit dem Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen, sich überschneidenden Nebenwirkungen, einer Immunrekonstitutionserkrankung und einer schlechten Therapietreue verbunden, aber zumindest bei Patienten mit schwerer Immunschwäche werden diese Risiken durch eine verringerte Mortalität aufgewogen (7-9). In entwickelten Ländern durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die Raten der virologischen Suppression während der ART bei Patienten, die gleichzeitig ATT erhalten, mit denen bei Personen, die kein ATT einnehmen, vergleichbar sind (10, 11). Dieses Thema wurde jedoch auf der Ebene der primären Gesundheitsversorgung in Afrika nicht umfassend untersucht.

Die Zahl der HIV-infizierten Personen, die ART in Subsahara-Afrika erhalten, ist in den letzten Jahren dramatisch gestiegen. Dennoch wird geschätzt, dass derzeit weniger als die Hälfte aller Patienten, die eine ART benötigen, eine solche Behandlung erhalten (12). Um den Zugang zu verbessern, wird es notwendig, ART weiter zu dezentralisieren und diese Behandlung in das primäre Gesundheitssystem zu integrieren. Da viele Patienten, die mit ART beginnen, zu diesem Zeitpunkt an einer unerkannten aktiven Tuberkulose leiden, ist es wichtig, einen praktischen und zuverlässigen Screening-Algorithmus für Tuberkulose bei diesen Personen zu finden. Darüber hinaus muss das Ergebnis der kombinierten ATT- und ART-Behandlung in Gesundheitszentren bewertet werden, insbesondere im Hinblick auf die HIV-RNA-Unterdrückung und die Selektion von ART-Resistenzen.

Dieses Projekt zielt darauf ab, einen Algorithmus zu entwickeln, der das Potenzial hat, Indikatoren für vorherrschende und inzidente Tuberkulose bei Patienten zu identifizieren, die eine ART beginnen, indem er klinische Ausgangszeichen und -symptome mit den Ergebnissen kultur- und PCR-basierter Untersuchungen auf Tuberkulose korreliert. Solche klinischen Merkmale werden sowohl mit Tuberkulose vor Beginn der ART als auch mit Tuberkulose im ersten Jahr nach Beginn der ART verglichen. Die Ergebnisse dieses Vergleichs werden verwendet, um einen Algorithmus für das Tuberkulose-Screening bei äthiopischen Patienten zu entwickeln, die für eine ART in Frage kommen. Darüber hinaus werden die klinischen, immunologischen und virologischen Ergebnisse von ART bei Patienten mit gleichzeitiger ATT mit denen bei Patienten verglichen, die nur ART erhalten. Spezifische Ziele sind die Untersuchung der virologischen Suppressionsraten während der ART, der Entwicklung antiretroviraler Arzneimittelresistenzen und der Therapietreue.

Arbeitsplan: HIV-infizierte erwachsene Patienten, die berechtigt sind, mit ART zu beginnen, werden aus HIV-Kliniken in mehreren Gesundheitszentren rekrutiert, die integrierte HIV- und Tuberkulosebehandlungen in der Region Oromia anbieten. 812 Patienten wurden prospektiv in die Kohorte aufgenommen und werden fortlaufend nachverfolgt.

Zu Beginn wurden detaillierte demografische, sozioökonomische und klinische Daten (wie das Vorhandensein allgemeiner und respiratorischer Symptome, der Body-Mass-Index, der Umfang des mittleren Oberarms und verschiedene Ergebnisse der körperlichen Untersuchung) gesammelt, einschließlich Informationen zu aktuellen medizinischen und traditionellen Therapien . Es wird Blut für die CD4-Zellzahl, ein großes Blutbild und HIV-RNA entnommen. Darüber hinaus wurden Plasma-, Stuhl- und Urinproben zur Analyse immunologischer und entzündlicher Marker sowie potenzieller neuer Biomarker einer aktiven TB-Infektion gesammelt und bei -80 und -20 °C gelagert.

Vor Beginn der ART wurden den Teilnehmern Proben für mikrobiologische Untersuchungen auf Tuberkulose entnommen. Alle Patienten haben zwei Sputumproben zur TB-Mikroskopie, Kultur und PCR eingereicht. Bei Patienten mit peripherer Lymphadenopathie wurde eine Lymphknotenaspiration für mikrobiologische Tests durchgeführt. Die PCR wurde mit der GeneXpert-Technik durchgeführt. Das Studienprotokoll wird Definitionen von Tuberkulose enthalten, die auf mikrobiologischen Ergebnissen und klinischen Daten gemäß den WHO-Richtlinien basieren. Die Ergebnisse der TB-Kulturen werden vor Beginn der ART nicht abgewartet. Patienten, bei denen Tuberkulose diagnostiziert wird, erhalten ATT, sobald die Diagnose feststeht. Für Patienten, die zu diesem Zeitpunkt mit ART begonnen haben, lautet die Empfehlung, die ART fortzusetzen; Der verantwortliche Arzt kann jedoch entscheiden, die ART zu unterbrechen, wenn dies medizinisch angezeigt ist.

Nachbeobachtung: Die Teilnehmer werden 48 Monate lang nachbeobachtet (einmal monatlich während der ersten drei Monate, anschließend alle drei Monate im ersten Jahr der Studie und dann alle sechs Monate). Bei Nachuntersuchungen werden klinische und Adhärenzdaten erhoben. Die Häufigkeit von Todesfällen, Krankenhausaufenthalten, Tuberkulose und anderen opportunistischen Infektionen, Anzeichen eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS), Zahlungsausfällen oder Behandlungsunterbrechungen wird kontinuierlich verfolgt, wobei die Rückverfolgung von Zahlungsausfällen erfolgt, um die Sterblichkeitsraten zu ermitteln. Blut für CD4-Zellzahlen und HIV-RNA wird 1 Monat nach Beginn der ART und in 3-Monats-Intervallen für die ersten 6 Monate nach Studieneinschluss (und danach in 6-Monats-Intervallen) entnommen. Proben, die mehr als 6 Monate nach Beginn der ART mit nachweisbarer HIV-RNA entnommen wurden, werden genotypischen Tests unterzogen, um Arzneimittelresistenzmutationen zu erkennen. Darüber hinaus werden nach 1, 3, 6 und 12 Monaten ART Blutproben zur Analyse immunologischer Marker entnommen. Urinproben wurden mithilfe eines Lateral-Flow-Assays auf das Vorhandensein von Lipoarabinomannan analysiert.

Datenanalyse: Die Patientenmerkmale werden mit der zu Studienbeginn vorherrschenden Tuberkulose korreliert, um Indikatoren für Tuberkulose zu identifizieren. Diese Ergebnisse werden zur Konstruktion von Screening-Algorithmen verwendet, die auf Sensitivität, Spezifität und Vorhersagegenauigkeit validiert werden. Basisprädiktoren für das Auftreten von Tuberkulose während der ART werden ebenfalls untersucht. Zur Beurteilung des ART-Ergebnisses werden die Patienten nach ihrem TB-Ausgangsstatus kategorisiert. Teilnehmer, die ATT einnehmen, werden mit Kontrollpersonen verglichen, die nur ART einnehmen. Inzidenz und Zeit bis zu definierten Ereignissen werden anhand von Überlebenskurven (Mortalität, Krankheitsprogression, HIV-RNA-Unterdrückung, Verlust bis zur Nachbeobachtung) untersucht. Die HIV-RNA- und CD4-Zellspiegel während der ART, Behandlungsunterbrechungen, Therapietreue, neue opportunistische Infektionen, Arzneimittelnebenwirkungen und TB IRIS werden zwischen den Gruppen verglichen. Prädiktoren für Tod und ART-Versagen werden bewertet.

Bedeutung: Die Verbesserung der Behandlung von mit Tuberkulose und HIV koinfizierten Patienten in hochendemischen Regionen ist entscheidend für den Erfolg einer weiteren Ausweitung der ART. Die Einleitung einer ART während einer ATT ist unter den gegenwärtigen Bedingungen in Afrika südlich der Sahara, wo die Mehrheit dieser Patienten diagnostiziert und behandelt wird, eine Herausforderung. Die Erkennungsraten von Tuberkulosefällen bleiben in Äthiopien unter den Schätzungen. Aktive Tuberkulose wird bei Patienten, die für eine ART in Frage kommen, häufig übersehen, ein Phänomen, das wahrscheinlich für die Mortalität und medizinische Komplikationen nach ART-Initiierung wichtig ist. Ein auf klinischen Daten basierender Screening-Algorithmus mit ausreichender Vorhersagegenauigkeit könnte dabei helfen, Tuberkulose in dieser Bevölkerungsgruppe zu identifizieren und zu besseren Behandlungsergebnissen sowohl bei Tuberkulose als auch bei HIV-Infektionen führen. Eine bessere Erkennung und rechtzeitige Behandlung von Tuberkulose bei HIV-infizierten Personen würde auch die Übertragung in der Gesellschaft verringern. Das Ergebnis der kombinierten ATT- und ART-Verabreichung in Gesundheitszentren muss bewertet werden, insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz, die sowohl für die infizierte Person als auch für die Gemeinschaft schwerwiegende Folgen haben kann. Die Ergebnisse dieser Studie könnten den Gesundheitsbehörden Aufschluss über die Wirksamkeit und Durchführbarkeit einer solchen Kombinationstherapie geben, was für die künftige HIV/TB-Politik in Äthiopien und anderen Ländern südlich der Sahara wichtig ist.

Das Projekt hat die ethische Genehmigung der Universität Lund, Schweden, und des Instituts für Wissenschaft und Technologie, Äthiopien, erhalten.