Screening för tuberkulos hos HIV-infekterade patienter som är kvalificerade för antiretroviral behandling

Bakgrund: Tuberkulos (TB) är fortfarande den ledande opportunistiska infektionen och dödsorsaken bland HIV-infekterade försökspersoner i begränsade resurser (1). HIV-infektion är den starkaste riskfaktorn som är känd för att utveckla aktiv tuberkulos, och som en konsekvens har HIV-epidemin i Afrika söder om Sahara underblåst förekomsten av tuberkulos (2). Samspelet mellan hiv och tuberkulos är stora utmaningar för hälso- och sjukvården, både när det gäller diagnos och behandling. Hos HIV-smittade personer har tuberkulos ofta atypiska manifestationer, vilket försvårar korrekt och snabb diagnos (3, 4). Erkännande av tuberkulos innan antiretroviral behandling (ART) påbörjas är avgörande eftersom en missad diagnos av tuberkulos är associerad med hög tidig mortalitet efter påbörjad ART (1, 5). Screening för tuberkulos rekommenderas för HIV-positiva försökspersoner, men en metod med både tillfredsställande specificitet och sensitivitet som kan användas inom primärvården i Afrika har ännu inte identifierats. Nya diagnostiska tekniker för tuberkulos har nyligen utvecklats, såsom GenXpert PCR (6), men den optimala användningen av dessa alternativa metoder måste undersökas.

I miljöer där både tuberkulos- och HIV-infektion är vanliga är en stor andel av patienterna i behov av både anti-tuberkulosbehandling (ATT) och ART. Kombinerad ART och ATT är förknippad med risker för läkemedelsinteraktioner, överlappande biverkningar, immunrekonstitutionssjukdom och dålig följsamhet, men åtminstone hos patienter med allvarlig immunbrist uppvägs dessa risker av minskad mortalitet (7-9). Studier utförda i utvecklade länder har visat att frekvensen av virologisk suppression under ART hos patienter som samtidigt får ATT är jämförbara med dem hos personer som inte tar ATT (10, 11), men detta ämne har inte undersökts i stor utsträckning på primärvårdsnivå i Afrika.

Antalet HIV-infekterade försökspersoner som får ART i Afrika söder om Sahara har ökat dramatiskt under de senaste åren. Ändå uppskattas det att mindre än hälften av alla patienter i behov av ART för närvarande får sådan behandling (12). För att förbättra tillgången kommer det att bli nödvändigt att ytterligare decentralisera ART och att integrera denna behandling i primärvårdssystemet. Eftersom många patienter som börjar med ART har okänd aktiv TB vid denna tidpunkt, är det viktigt att hitta en praktisk och pålitlig screeningalgoritm för TB bland sådana individer. Vidare måste resultatet av kombinerad ATT och ART som levereras på vårdcentraler bedömas, särskilt med avseende på hiv-RNA-dämpning och urval av ART-resistens.

Detta projekt syftar till att utveckla en algoritm med potential att identifiera indikatorer på utbredd och incident TB bland patienter som initierar ART genom att korrelera baslinje kliniska tecken och symtom med resultat från odlings- och PCR-baserade undersökningar för TB. Sådana kliniska egenskaper kommer att jämföras både med tuberkulos före start av ART, såväl som med tuberkulos som uppträder under det första året efter ART-start. Resultat från denna jämförelse kommer att användas för att konstruera en algoritm för TB-screening hos etiopiska patienter som är kvalificerade för ART. Dessutom kommer kliniska, immunologiska och virologiska resultat av ART hos patienter med samtidig ATT att jämföras med de hos patienter som endast får ART. Specifika syften är att studera graden av virologisk suppression under ART, utvecklingen av antiretroviral läkemedelsresistens och behandlingsföljsamhet.

Arbetsplan: HIV-infekterade vuxna patienter som är kvalificerade att börja ART kommer att rekryteras från HIV-kliniker på flera hälsocenter som tillhandahåller integrerade för HIV och TB i Oromia-regionen. 812 patienter har prospektivt inkluderats i kohorten och är under fortsatt uppföljning.

Vid baslinjen har detaljerade demografiska, socioekonomiska och kliniska data (såsom förekomst av allmänna symtom och andningssymtom, body mass index, mitten av överarmens omkrets och olika fynd om fysisk undersökning) samlats in, inklusive information om aktuella medicinska och traditionella terapier . Blod för CD4-cellräkning, fullständigt blodvärde och HIV-RNA kommer att erhållas. Dessutom har plasma-, avförings- och urinprov för analys av immunologiska och inflammatoriska markörer, och potentiella nya biomarkörer för aktiv TB-infektion, samlats in och lagrats vid -80 och -20 °C.

Deltagarna har genomgått provtagning för mikrobiologiska undersökningar för TB innan de påbörjade ART. Alla patienter har lämnat in två sputumprover för tuberkulosmikroskopi, odling och PCR. Från patienter med perifer lymfadenopati har lymfkörtelaspiration gjorts för mikrobiologisk testning. PCR har utförts med hjälp av GeneXpert-tekniken. Studieprotokollet kommer att innehålla definitioner av TB baserade på mikrobiologiska resultat och kliniska data enligt WHO:s riktlinjer. Resultat av TB-odlingar väntas inte innan ART-initiering. Patienter hos vilka TB diagnostiseras får ATT så snart diagnosen är fastställd. För patienter som har påbörjat ART vid denna tidpunkt kommer rekommendationen att fortsätta ART; dock kan den ansvariga läkaren besluta att avbryta ART om det är medicinskt indicerat.

Uppföljning: Deltagarna kommer att följas i 48 månader (en gång i månaden under de första 3 månaderna, därefter var tredje månad under det första året av studien och sedan var 6:e ​​månad). Vid uppföljningsbesök samlas kliniska data och följsamhetsdata in. Incidensen av dödsfall, sjukhusvistelse, tuberkulos och andra opportunistiska infektioner, tecken på immunrekonstitutionsinflammatoriskt syndrom (IRIS), försummelse eller behandlingsavbrott följs kontinuerligt, med spårning av försummelser för att fastställa dödligheten. Blod för CD4-cellantal och HIV-RNA erhålls 1 månad efter start av ART och med 3-månadersintervaller under de första 6 månaderna efter studieinkludering (och med 6-månadersintervaller och framåt). Prover som erhålls mer än 6 månader efter start av ART med detekterbart HIV-RNA kommer att genomgå genotyptestning för att upptäcka läkemedelsresistensmutationer. Dessutom kommer blodprover för analys av immunologiska markörer att tas efter 1, 3, 6 och 12 månaders ART. Urinprover har analyserats med avseende på närvaron av lipoarabinomannan med hjälp av en sidoflödesanalys.

Dataanalys: Patientegenskaper kommer att korreleras med utbredd TB vid baslinjen, för att identifiera indikatorer på TB. Dessa resultat kommer att användas för att konstruera screeningalgoritmer som kommer att valideras för känslighet, specificitet och prediktiv noggrannhet. Baslinjeprediktorer för incident TB under ART kommer också att undersökas. För bedömning av ART-resultatet kommer patienter att kategoriseras enligt deras baslinjestatus för TB. Deltagare som tar ATT kommer att jämföras med kontroller som endast tar ART. Incidensen och tiden till definierade händelser kommer att studeras med hjälp av överlevnadskurvor (mortalitet, sjukdomsprogression, hiv-RNA-suppression, förlust till uppföljning). HIV RNA och CD4 cellnivåer under ART, behandlingsavbrott, adherens, nya opportunistiska infektioner, läkemedelsbiverkningar och TB IRIS kommer att jämföras mellan grupper. Prediktorer för dödsfall och ART-fel kommer att bedömas.

Betydelse: Att förbättra hanteringen av patienter som samtidigt är infekterade med tuberkulos och hiv i högendemiska regioner är avgörande för framgången med fortsatt uppskalning av ART. Att initiera ART under ATT är utmanande under befintliga förhållanden i Afrika söder om Sahara, där majoriteten av dessa patienter diagnostiseras och behandlas. Antalet fall av tuberkulos är fortfarande lägre än uppskattningarna i Etiopien. Aktiv TB missas ofta hos patienter som är kvalificerade för ART, ett fenomen som sannolikt är viktigt för dödlighet och medicinska komplikationer efter ART-initiering. En screeningalgoritm baserad på kliniska data med adekvat prediktiv noggrannhet skulle kunna hjälpa till att identifiera TB i denna population och leda till förbättrade behandlingsresultat både för TB och HIV-infektion. Ökad upptäckt och snabb behandling av tuberkulos hos HIV-infekterade försökspersoner skulle också minska överföringen i samhället. Resultatet av kombinerad ATT och ART som administreras på vårdcentraler måste bedömas, särskilt vad gäller utvecklingen av läkemedelsresistens som kan få allvarliga konsekvenser både för den infekterade individen och samhället. Resultat från denna studie skulle kunna informera hälsomyndigheter om effektiviteten och genomförbarheten av sådan kombinerad terapi, vilket är viktigt för framtida HIV/TB-politik i Etiopien och andra länder söder om Sahara.

Projektet har fått etiskt godkännande från Lunds universitet, Sverige, och från Institutet för naturvetenskap och teknik, Etiopien.