Screening for tuberkulose hos HIV-inficerede patienter, der er berettiget til antiretroviral behandling

Baggrund: Tuberkulose (TB) er fortsat den førende opportunistiske infektion og dødsårsag blandt HIV-smittede forsøgspersoner i ressourcebegrænsede omgivelser (1). HIV-infektion er den stærkeste risikofaktor, der er kendt for at udvikle aktiv TB, og som en konsekvens heraf har hiv-epidemien i Afrika syd for Sahara fremmet forekomsten af ​​TB (2). Samspillet mellem HIV og TB er store udfordringer for sundhedsvæsenet, både med hensyn til diagnosticering og behandling. Hos HIV-smittede personer har TB ofte atypiske manifestationer, hvilket gør korrekt og rettidig diagnosticering vanskelig (3, 4). Anerkendelse af TB før påbegyndelse af antiretroviral behandling (ART) er kritisk, da en manglende diagnose af TB er forbundet med høj tidlig dødelighed efter ART-start (1, 5). Screening for TB anbefales til hiv-positive forsøgspersoner, men en metode med både tilfredsstillende specificitet og sensitivitet, der kan anvendes i primære sundhedsvæsen i Afrika, er endnu ikke identificeret. Nye diagnostiske teknikker for TB er for nylig blevet udviklet, såsom GenXpert PCR (6), men den optimale brug af disse alternative metoder skal undersøges.

I omgivelser, hvor både TB og HIV-infektion er almindelig, har en høj andel af patienterne behov for både anti-tuberkulosebehandling (ATT) og ART. Kombineret ART og ATT er forbundet med risici for lægemiddelinteraktioner, overlappende bivirkninger, immunrekonstitutionssygdom og dårlig adhærens, men i det mindste hos patienter med svær immundefekt opvejes disse risici af nedsat dødelighed (7-9). Undersøgelser udført i udviklede lande har vist, at forekomsten af ​​virologisk suppression under ART hos patienter, der samtidig får ATT, er sammenlignelige med dem hos personer, der ikke tager ATT (10, 11), men dette emne er ikke blevet grundigt undersøgt på primært sundhedsniveau i Afrika.

Antallet af HIV-smittede forsøgspersoner, der modtager ART i Afrika syd for Sahara, er steget dramatisk i løbet af de sidste år. Alligevel anslås det, at mindre end halvdelen af ​​alle patienter med behov for ART i øjeblikket modtager en sådan behandling (12). For at forbedre adgangen bliver det nødvendigt at decentralisere ART yderligere og at integrere denne behandling i det primære sundhedsvæsen. Da mange patienter, der starter ART, har uerkendt aktiv TB på dette tidspunkt, er det vigtigt at finde en praktisk og pålidelig screeningsalgoritme for TB blandt sådanne individer. Ydermere skal resultatet af kombineret ATT og ART leveret i sundhedscentre vurderes, især med hensyn til HIV RNA-undertrykkelse og selektion af ART-resistens.

Dette projekt har til formål at udvikle en algoritme med potentiale til at identificere indikatorer for udbredt og hændelig TB blandt patienter, der starter ART, ved at korrelere baseline kliniske tegn og symptomer med resultater af kultur- og PCR-baserede undersøgelser for TB. Sådanne kliniske karakteristika vil blive sammenlignet både med TB, der er til stede før start af ART, såvel som med TB, der viser sig i løbet af det første år efter ART-start. Resultater fra denne sammenligning vil blive brugt til at konstruere en algoritme til TB-screening hos etiopiske patienter, der er kvalificerede til ART. Derudover vil kliniske, immunologiske og virologiske resultater af ART hos patienter med samtidig ATT blive sammenlignet med dem hos patienter, der kun får ART. Specifikke mål er at studere hastigheder af virologisk suppression under ART, udvikling af antiretroviral lægemiddelresistens og behandlingsadhærens.

Arbejdsplan: HIV-inficerede voksne patienter, der er berettiget til at starte ART, vil blive rekrutteret fra HIV-klinikker i adskillige sundhedscentre, der tilbyder integrerede HIV og TB i Oromia-regionen. 812 patienter er blevet prospektivt inkluderet i kohorten og er under fortsat opfølgning.

Ved baseline er der indsamlet detaljerede demografiske, socioøkonomiske og kliniske data (såsom tilstedeværelse af generelle og respiratoriske symptomer, body mass index, midterste overarms omkreds og forskellige fund om fysisk undersøgelse) inklusive information om aktuelle medicinske og traditionelle behandlinger . Blod for CD4-celletælling, fuldstændig blodtælling og HIV RNA vil blive opnået. Derudover er plasma-, afførings- og urinprøver til analyse af immunologiske og inflammatoriske markører og potentielle nye biomarkører for aktiv TB-infektion blevet indsamlet og opbevaret ved -80 og -20 °C.

Deltagerne har gennemgået prøveudtagning til mikrobiologiske undersøgelser for TB, før de startede ART. Alle patienter har indsendt to sputumprøver til TB-mikroskopi, dyrkning og PCR. Fra patienter med perifer lymfadenopati er der foretaget lymfeknudeaspiration til mikrobiologisk testning. PCR er blevet udført ved hjælp af GeneXpert-teknikken. Studieprotokollen vil omfatte definitioner af TB baseret på mikrobiologiske resultater og kliniske data i henhold til WHOs retningslinjer. Resultater af TB-kulturer afventes ikke før ART-initiering. Patienter, hvor TB er diagnosticeret, modtager ATT, så snart diagnosen er stillet. For patienter, der har startet ART på dette tidspunkt, vil anbefalingen være at fortsætte ART; den ansvarlige kliniker kan dog beslutte at afbryde ART, hvis det er medicinsk indiceret.

Opfølgning: Deltagerne vil blive fulgt i 48 måneder (en gang om måneden i løbet af de første 3 måneder, efterfølgende hver 3. måned i det første år af undersøgelsen og derefter hver 6. måned). Ved opfølgningsbesøg indsamles kliniske data og adhærensdata. Forekomst af dødsfald, hospitalsindlæggelse, tuberkulose og andre opportunistiske infektioner, tegn på immunrekonstitution inflammatorisk syndrom (IRIS), misligholdelse eller behandlingsafbrydelse følges kontinuerligt med sporing af misligholdte for at fastslå dødelighedsrater. Blod for CD4-celletal og HIV-RNA opnås 1 måned efter start af ART og med 3-måneders intervaller i de første 6 måneder efter undersøgelsens inklusion (og med 6-måneders intervaller og fremefter). Prøver opnået mere end 6 måneder efter start af ART med påviselig HIV RNA vil blive udsat for genotypisk testning for at påvise lægemiddelresistensmutationer. Derudover vil der blive taget blodprøver til analyse af immunologiske markører efter 1, 3, 6 og 12 måneders ART. Urinprøver er blevet analyseret for tilstedeværelsen af ​​lipoarabinomannan ved hjælp af et lateralt flow-assay.

Dataanalyse: Patientkarakteristika vil blive korreleret med udbredt TB ved baseline for at identificere indikatorer for TB. Disse resultater vil blive brugt til at konstruere screeningsalgoritmer, der vil blive valideret for sensitivitet, specificitet og prædiktiv nøjagtighed. Baseline-prædiktorer for hændelse af TB under ART vil også blive undersøgt. Til vurdering af ART-resultatet vil patienter blive kategoriseret i henhold til deres baseline TB-status. Deltagere, der tager ATT, vil blive sammenlignet med kontroller, der kun tager ART. Hyppighed og tid til definerede hændelser vil blive undersøgt ved hjælp af overlevelseskurver (dødelighed, sygdomsprogression, HIV RNA-undertrykkelse, tab til opfølgning). HIV RNA- og CD4-celleniveauer under ART, behandlingsafbrydelser, adhærens, nye opportunistiske infektioner, lægemiddelbivirkninger og TB IRIS vil blive sammenlignet mellem grupper. Forudsigelser for død og ART-svigt vil blive vurderet.

Betydning: Forbedring af håndteringen af ​​patienter co-inficeret med TB og HIV i stærkt endemiske regioner er afgørende for succesen med fortsat opskalering af ART. At initiere ART under ATT er udfordrende under eksisterende forhold i Afrika syd for Sahara, hvor størstedelen af ​​disse patienter er diagnosticeret og behandlet. Antallet af påvisning af TB forbliver under estimater i Etiopien. Aktiv TB savnes ofte hos patienter, der er kvalificerede til ART, et fænomen, der sandsynligvis er vigtigt for dødelighed og medicinske komplikationer efter ART-initiering. En screeningsalgoritme baseret på kliniske data med tilstrækkelig prædiktiv nøjagtighed kunne hjælpe med at identificere TB i denne population og føre til forbedrede behandlingsresultater både for TB og HIV-infektion. Øget påvisning og rettidig behandling af tuberkulose hos HIV-smittede forsøgspersoner vil også reducere overførslen i samfundet. Resultatet af kombineret ATT og ART administreret i sundhedscentre skal vurderes, især vedrørende udviklingen af ​​lægemiddelresistens, som kan have alvorlige konsekvenser både for det inficerede individ og samfundet. Resultater fra denne undersøgelse kunne informere sundhedsmyndighederne om effektiviteten og gennemførligheden af ​​en sådan kombineret terapi, hvilket er vigtigt for fremtidige HIV/TB-politikker i Etiopien og andre lande syd for Sahara.

Projektet har modtaget etisk godkendelse fra Lunds Universitet, Sverige, og fra Institute of Science and Technology, Etiopien.