Antiretrovirális kezelésre jogosult HIV-fertőzött betegek tuberkulózis-szűrése

Háttér: A tuberkulózis (TB) továbbra is a vezető opportunista fertőzés és halálok a HIV-fertőzöttek körében korlátozott erőforrások mellett (1). A HIV-fertőzés a legerősebb ismert kockázati tényező az aktív tbc kialakulásában, és ennek következtében a szubszaharai Afrikában kitört HIV-járvány növelte a tbc előfordulását (2). A HIV és a tuberkulózis közötti kölcsönhatások nagy kihívást jelentenek az egészségügyi ellátás számára, mind a diagnózis, mind a kezelés tekintetében. HIV-fertőzötteknél a tbc-nek gyakran atipikus megnyilvánulásai vannak, ami megnehezíti a helyes és időben történő diagnózist (3, 4). A tbc felismerése az antiretrovirális terápia (ART) megkezdése előtt kritikus fontosságú, mivel a tuberkulózis elmulasztott diagnózisa magas korai mortalitással jár az ART megkezdése után (1, 5). HIV-pozitív alanyok számára javasolt a tbc-szűrés, de Afrikában még nem sikerült olyan, kielégítő specificitású és szenzitivitású módszert azonosítani, amely az alapellátásban használható lenne. A közelmúltban új diagnosztikai technikákat fejlesztettek ki a tuberkulózisra, például a GenXpert PCR-t (6), de ezeknek az alternatív módszereknek az optimális felhasználását még meg kell vizsgálni.

Azokban a környezetekben, ahol a tbc és a HIV-fertőzés is gyakori, a betegek nagy része szorul tuberkulózis elleni kezelésre (ATT) és ART-ra is. A kombinált ART és ATT a gyógyszerkölcsönhatások, az egymást átfedő mellékhatások, az immunrendszer helyreállítási betegségei és a rossz adherencia kockázatával jár, de legalábbis a súlyos immunhiányos betegeknél ezeket a kockázatokat felülmúlja a mortalitás csökkenése (7-9). A fejlett országokban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az egyidejűleg ATT-t kapó betegek ART alatti virológiai szuppressziójának aránya hasonló az ATT-t nem szedő betegekéhez (10, 11), de ezt a témát Afrikában nem vizsgálták alaposan az alapellátás szintjén.

A szubszaharai Afrikában ART-ban részesülő HIV-fertőzött alanyok száma drámaian megnőtt az elmúlt években. Ennek ellenére a becslések szerint jelenleg az ART-ra szoruló betegek kevesebb mint fele részesül ilyen kezelésben (12). A hozzáférés javítása érdekében szükségessé válik az ART további decentralizálása és ennek a kezelésnek az egészségügyi alapellátó rendszerbe való integrálása. Mivel sok ART-t kezdõ betegnek jelenleg nem ismert aktív tbc-je van, fontos, hogy az ilyen egyének körében találjunk egy praktikus és megbízható tbc szûrõ algoritmust. Ezenkívül értékelni kell az egészségügyi központokban szállított kombinált ATT és ART kimenetelét, különös tekintettel a HIV RNS-szuppresszióra és az ART-rezisztencia szelekciójára.

A projekt célja egy olyan algoritmus kidolgozása, amely képes azonosítani a prevalens és incidens TB indikátorait az ART-t kezdeményező betegek körében azáltal, hogy korrelálja a kiindulási klinikai jeleket és tüneteket a tbc-re vonatkozó tenyészet- és PCR-alapú vizsgálatok eredményeivel. Az ilyen klinikai jellemzőket mind az ART megkezdése előtt jelenlévő tbc-hez, mind az ART megkezdése utáni első évben jelentkező TB-hez hasonlítják. Ennek az összehasonlításnak az eredményeit az ART-ra jogosult etióp betegek TB-szűrésének algoritmusának összeállítására használjuk fel. Ezenkívül az egyidejű ATT-ben szenvedő betegek ART klinikai, immunológiai és virológiai kimenetelét összehasonlítják a csak ART-t kapó betegekével. A konkrét célok az ART alatti virológiai szuppresszió arányának, az antiretrovirális gyógyszerrezisztencia kialakulásának és a kezelés betartásának tanulmányozása.

Munkaterv: Az ART megkezdésére jogosult HIV-fertőzött felnőtt betegeket több HIV- és TBC-s ellátást biztosító egészségügyi központ HIV-klinikájáról toboroznak Oromia régióban. A kohorszba 812 beteg került be, akik folyamatos nyomon követés alatt állnak.

Kezdetben részletes demográfiai, társadalmi-gazdasági és klinikai adatokat gyűjtöttek (például általános és légúti tünetek jelenléte, testtömeg-index, felkar középső kerülete és a fizikális vizsgálat különböző eredményei), beleértve a jelenlegi orvosi és hagyományos terápiákra vonatkozó információkat is. . Vért CD4 sejtszámra, teljes vérképre és HIV RNS-re kell venni. Ezenkívül plazma-, széklet- és vizeletmintát gyűjtöttek és tároltak -80 és -20 °C-on az immunológiai és gyulladásos markerek, valamint az aktív tbc fertőzés potenciális új biomarkereinek elemzéséhez.

A résztvevők mintavételen estek át a tuberkulózis mikrobiológiai vizsgálatára az ART megkezdése előtt. Minden beteg két köpetmintát nyújtott be TB-mikroszkópiára, tenyésztésére és PCR-re. Perifériás lymphadenopathiában szenvedő betegeknél nyirokcsomó-aspirációt végeztek mikrobiológiai vizsgálat céljából. A PCR-t GeneXpert technikával végezték. A vizsgálati protokoll tartalmazni fogja a tuberkulózis mikrobiológiai eredményeken és klinikai adatokon alapuló definícióit a WHO irányelveinek megfelelően. A tbc-tenyészetek eredményeit nem várják meg az ART megkezdése előtt. Azok a betegek, akiknél TB-t diagnosztizáltak, a diagnózis felállítása után azonnal kapnak ATT-t. Azon betegek számára, akik ekkor kezdték el az ART-t, az ART folytatása javasolt; azonban a felelős klinikus dönthet úgy, hogy megszakítja az ART-t, ha orvosilag indokolt.

Nyomon követés: A résztvevőket 48 hónapig követik (havonta egyszer az első 3 hónapban, ezt követően 3 havonta a vizsgálat első évében, majd 6 havonta). Az utóellenőrzés során klinikai és adherencia adatokat gyűjtenek. Folyamatosan követik a halálesetek, a kórházi kezelés, a tbc és egyéb opportunista fertőzések, az immunreconstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS) jelei, a mulasztások vagy a kezelés megszakításának előfordulását, a mulasztók felkutatásával a halálozási arány megállapítása érdekében. A CD4 sejtszámhoz és a HIV RNS-hez vért veszünk az ART megkezdése után 1 hónappal és 3 havi időközönként a vizsgálatba való bevonást követő első 6 hónapban (és 6 hónapos időközönként). A kimutatható HIV RNS-sel végzett ART megkezdése után több mint 6 hónappal vett mintákat genotípusos vizsgálatnak vetik alá a gyógyszerrezisztencia-mutációk kimutatására. Ezenkívül 1, 3, 6 és 12 hónapos ART után vérmintákat vesznek az immunológiai markerek elemzéséhez. A vizeletmintákat a lipoarabinomannán jelenlétére elemezték egy laterális áramlási vizsgálattal.

Adatelemzés: A betegek jellemzőit korrelálni kell az elterjedt tbc-vel a kiinduláskor a tbc indikátorainak azonosítása érdekében. Ezeket az eredményeket olyan szűrési algoritmusok felépítésére használjuk fel, amelyek érzékenységét, specifitását és prediktív pontosságát validálják. Az ART során előforduló tuberkulózis kiindulási előrejelzőit is megvizsgálják. Az ART kimenetelének értékeléséhez a betegeket a kiindulási TB állapotuk szerint osztályozzák. Az ATT-t szedő résztvevőket összehasonlítják a csak ART-t szedő kontrollokkal. A meghatározott események előfordulási gyakoriságát és idejét túlélési görbék (mortalitás, betegség progressziója, HIV RNS-szuppresszió, nyomon követés hiánya) segítségével vizsgálják. A HIV RNS és CD4 sejtszinteket az ART során, a kezelés megszakításait, az adherenciát, az új opportunista fertőzéseket, a gyógyszermellékhatásokat és a TB IRIS-t fogják összehasonlítani a csoportok között. Felmérik a halál előrejelzőit és az ART-kudarcot.

Jelentősége: A tbc-vel és HIV-vel egyidejűleg fertőzött betegek kezelésének javítása az erősen endémiás régiókban kritikus fontosságú az ART folyamatos kiterjesztésének sikeréhez. A szubszaharai Afrikában, ahol a betegek többségét diagnosztizálják és kezelik, nehéz az ART megkezdése az ATT során. A tbc-es esetek észlelési aránya Etiópiában a becslések alatt marad. Az aktív tbc-t gyakran kihagyják az ART-ra jogosult betegeknél, amely jelenség valószínűleg fontos a mortalitás és az ART megkezdését követő egészségügyi szövődmények szempontjából. A megfelelő prediktív pontosságú klinikai adatokon alapuló szűrési algoritmus segíthet a tbc azonosításában ebben a populációban, és javíthatja a kezelési eredményeket mind a tbc, mind a HIV fertőzés esetén. A HIV-fertőzött alanyoknál a tuberkulózis fokozottabb felismerése és időben történő kezelése szintén csökkentené a társadalomban való átvitelt. Értékelni kell az egészségügyi központokban alkalmazott kombinált ATT és ART kimenetelét, különös tekintettel a gyógyszerrezisztencia kialakulására, amely súlyos következményekkel járhat mind a fertőzött egyénre, mind a közösségre nézve. A tanulmány eredményei tájékoztathatják az egészségügyi hatóságokat az ilyen kombinált terápia hatékonyságáról és megvalósíthatóságáról, ami fontos a jövőbeli HIV/TB politikák szempontjából Etiópiában és más szubszaharai országokban.

A projekt etikai engedélyt kapott a svédországi Lund Egyetemtől és az etiópiai Tudományos és Technológiai Intézettől.