Screening for tuberkulose hos HIV-infiserte pasienter som er kvalifisert for antiretroviral behandling

Bakgrunn: Tuberkulose (TB) er fortsatt den ledende opportunistiske infeksjonen og dødsårsaken blant HIV-smittede personer i ressursbegrensede omgivelser (1). HIV-infeksjon er den sterkeste risikofaktoren kjent for å utvikle aktiv tuberkulose, og som en konsekvens av dette har HIV-epidemien i Afrika sør for Sahara gitt næring til forekomsten av tuberkulose (2). Samspillet mellom hiv og tuberkulose er store utfordringer for helsevesenet, både med tanke på diagnose og behandling. Hos HIV-smittede personer har tuberkulose ofte atypiske manifestasjoner, noe som gjør korrekt og rettidig diagnose vanskelig (3, 4). Gjenkjennelse av TB før oppstart av antiretroviral behandling (ART) er kritisk siden en ubesvart diagnose av TB er assosiert med høy tidlig dødelighet etter ART-start (1, 5). Screening for tuberkulose anbefales for HIV-positive personer, men en metode med både tilfredsstillende spesifisitet og sensitivitet som kan brukes i primærhelsetjenesten i Afrika er ennå ikke identifisert. Nye diagnostiske teknikker for tuberkulose har nylig blitt utviklet, slik som GenXpert PCR (6), men den optimale bruken av disse alternative metodene må undersøkes.

I omgivelser der både tuberkulose og HIV-infeksjon er vanlig, har en høy andel av pasientene behov for både anti-tuberkulosebehandling (ATT) og ART. Kombinert ART og ATT er assosiert med risiko for legemiddelinteraksjoner, overlappende bivirkninger, immunrekonstitusjonssykdom og dårlig adherens, men i det minste hos pasienter med alvorlig immunsvikt oppveies disse risikoene av redusert dødelighet (7-9). Studier utført i utviklede land har vist at forekomsten av virologisk undertrykkelse under ART hos pasienter som samtidig får ATT er sammenlignbare med de hos personer som ikke tar ATT (10, 11), men dette temaet har ikke blitt grundig undersøkt på primærhelsenivå i Afrika.

Antallet HIV-smittede personer som mottar ART i Afrika sør for Sahara har økt dramatisk de siste årene. Likevel anslås det at mindre enn halvparten av alle pasienter med behov for ART i dag mottar slik behandling (12). For å forbedre tilgangen vil det bli nødvendig å desentralisere ART ytterligere og integrere denne behandlingen i primærhelsevesenet. Siden mange pasienter som starter ART har ukjent aktiv TB på dette tidspunktet, er det viktig å finne en praktisk og pålitelig screeningalgoritme for TB blant slike individer. Videre må utfallet av kombinert ATT og ART levert i helsestasjoner vurderes, spesielt med tanke på HIV RNA-undertrykkelse og seleksjon av ART-resistens.

Dette prosjektet tar sikte på å utvikle en algoritme med potensial til å identifisere indikatorer på utbredt og tilfeldig TB blant pasienter som starter ART ved å korrelere baseline kliniske tegn og symptomer med resultater av kultur- og PCR-baserte undersøkelser for TB. Slike kliniske karakteristika vil bli sammenlignet både med tuberkulose tilstede før oppstart av ART, så vel som med tuberkulose som viser seg i løpet av det første året etter oppstart av ART. Resultater fra denne sammenligningen vil bli brukt til å konstruere en algoritme for TB-screening hos etiopiske pasienter som er kvalifisert for ART. I tillegg vil kliniske, immunologiske og virologiske utfall av ART hos pasienter med samtidig ATT sammenlignes med de hos pasienter som kun får ART. Spesifikke mål er å studere graden av virologisk undertrykkelse under ART, utvikling av antiretroviral medikamentresistens og behandlingsoverholdelse.

Arbeidsplan: HIV-infiserte voksne pasienter som er kvalifisert til å starte ART vil bli rekruttert fra HIV-klinikker i flere helsesentre som tilbyr integrerte HIV og TB i Oromia-regionen. 812 pasienter er prospektivt inkludert i kohorten, og er under fortsatt oppfølging.

Ved baseline er detaljerte demografiske, sosioøkonomiske og kliniske data (som tilstedeværelse av generelle og respiratoriske symptomer, kroppsmasseindeks, midt-overarmsomkrets og ulike funn ved fysisk undersøkelse) samlet inn, inkludert informasjon om gjeldende medisinske og tradisjonelle terapier . Blod for CD4-celletall, fullstendig blodtelling og HIV-RNA vil bli innhentet. I tillegg er plasma-, avførings- og urinprøver for analyse av immunologiske og inflammatoriske markører, og potensielle nye biomarkører for aktiv TB-infeksjon, blitt samlet inn og lagret ved -80 og -20 °C.

Deltakerne har gjennomgått prøvetaking for mikrobiologiske undersøkelser for tuberkulose før oppstart av ART. Alle pasientene har levert to oppspyttprøver for tuberkulosemikroskopi, dyrking og PCR. Fra pasienter med perifer lymfadenopati er det gjort lymfeknuteaspirasjon for mikrobiologisk testing. PCR er utført ved bruk av GeneXpert-teknikken. Studieprotokollen vil inkludere definisjoner av TB basert på mikrobiologiske resultater og kliniske data i henhold til WHOs retningslinjer. Resultater av TB-kulturer avventes ikke før ART-start. Pasienter med diagnosen TB får ATT så snart diagnosen er etablert. For pasienter som har startet ART på dette tidspunktet, vil anbefalingen være å fortsette ART; den ansvarlige klinikeren kan imidlertid bestemme seg for å avbryte ART hvis det er medisinsk indisert.

Oppfølging: Deltakerne vil bli fulgt i 48 måneder (en gang i måneden i løpet av de første 3 månedene, deretter hver 3. måned i det første året av studien og deretter hver 6. måned). Ved oppfølgingsbesøk samles det inn kliniske og etterlevelsesdata. Forekomst av dødsfall, sykehusinnleggelse, tuberkulose og andre opportunistiske infeksjoner, tegn på immunrekonstitusjon inflammatorisk syndrom (IRIS), mislighold eller behandlingsavbrudd følges kontinuerlig, med sporing av misligholdte for å fastslå dødeligheten. Blod for CD4-celletall og HIV-RNA oppnås 1 måned etter oppstart av ART og med 3-måneders intervaller de første 6 månedene etter studieinkludering (og med 6-måneders intervaller og utover). Prøver innhentet mer enn 6 måneder etter oppstart av ART med påviselig HIV RNA vil bli gjenstand for genotypisk testing for å påvise stoffresistensmutasjoner. I tillegg vil det bli tatt blodprøver for analyse av immunologiske markører etter 1, 3, 6 og 12 måneder med ART. Urinprøver har blitt analysert for tilstedeværelse av lipoarabinomannane ved bruk av en lateral flow-analyse.

Dataanalyse: Pasientkarakteristika vil bli korrelert med utbredt TB ved baseline, for å identifisere indikatorer på TB. Disse resultatene vil bli brukt til å konstruere screeningsalgoritmer som vil bli validert for sensitivitet, spesifisitet og prediktiv nøyaktighet. Baseline prediktorer for hendelse TB under ART vil også bli undersøkt. For vurdering av ART-utfall vil pasienter bli kategorisert i henhold til deres baseline TB-status. Deltakere som tar ATT vil bli sammenlignet med kontroller som kun tar ART. Forekomst og tid til definerte hendelser vil bli studert ved bruk av overlevelseskurver (dødelighet, sykdomsprogresjon, HIV RNA-suppresjon, tap til oppfølging). HIV RNA og CD4 cellenivåer under ART, behandlingsavbrudd, adherens, nye opportunistiske infeksjoner, legemiddelbivirkninger og TB IRIS vil bli sammenlignet mellom grupper. Prediktorer for død og ART-svikt vil bli vurdert.

Betydning: Forbedring av håndteringen av pasienter som samtidig er infisert med TB og HIV i svært endemiske regioner er avgjørende for å lykkes med fortsatt oppskalering av ART. Å initiere ART under ATT er utfordrende under eksisterende forhold i Afrika sør for Sahara, hvor flertallet av disse pasientene blir diagnostisert og behandlet. Antallet tilfeller av tuberkulose er fortsatt under estimatene i Etiopia. Aktiv TB er ofte savnet hos pasienter som er kvalifisert for ART, et fenomen som sannsynligvis er viktig for dødelighet og medisinske komplikasjoner etter ART-start. En screeningsalgoritme basert på kliniske data med tilstrekkelig prediktiv nøyaktighet kan bidra til å identifisere TB i denne populasjonen, og føre til forbedrede behandlingsresultater både for TB og HIV-infeksjon. Økt påvisning og rettidig behandling av tuberkulose hos HIV-smittede personer vil også redusere smitte i samfunnet. Resultatet av kombinert ATT og ART administrert i helsestasjoner må vurderes, spesielt når det gjelder utvikling av medikamentresistens som kan få alvorlige konsekvenser både for det smittede individet og samfunnet. Resultater fra denne studien kan informere helsemyndighetene om effektiviteten og gjennomførbarheten av slik kombinert behandling, som er viktig for fremtidig HIV/TB-politikk i Etiopia og andre land sør for Sahara.

Prosjektet har fått etisk godkjenning fra Lunds universitet, Sverige, og fra Institute of Science and Technology, Etiopia.