Скрининг на туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым показано антиретровирусное лечение

Предыстория. Туберкулез (ТБ) остается ведущей оппортунистической инфекцией и причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных в условиях ограниченных ресурсов (1). ВИЧ-инфекция является самым сильным известным фактором риска развития активного ТБ, и, как следствие, эпидемия ВИЧ в странах Африки к югу от Сахары подстегнула заболеваемость ТБ (2). Взаимодействия между ВИЧ и ТБ являются серьезными проблемами для здравоохранения, как в отношении диагностики, так и лечения. У ВИЧ-инфицированных туберкулез часто имеет атипичные проявления, что затрудняет правильную и своевременную диагностику (3, 4). Выявление ТБ до начала антиретровирусной терапии (АРТ) имеет решающее значение, поскольку пропущенный диагноз ТБ связан с высокой ранней смертностью после начала АРТ (1, 5). Скрининг на ТБ рекомендуется для ВИЧ-положительных субъектов, но метод с удовлетворительной специфичностью и чувствительностью, который можно было бы использовать в учреждениях первичной медико-санитарной помощи в Африке, еще не найден. Недавно были разработаны новые методы диагностики ТБ, такие как ПЦР GenXpert (6), но необходимо изучить вопрос об оптимальном использовании этих альтернативных методов.

В условиях, где распространены как ТБ, так и ВИЧ-инфекция, значительная часть пациентов нуждается как в противотуберкулезном лечении (ПТЛ), так и в АРТ. Комбинация АРТ и АТТ связана с риском лекарственного взаимодействия, перекрывающимися побочными эффектами, болезнью восстановления иммунитета и плохой приверженностью, но, по крайней мере, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, эти риски перевешиваются снижением смертности (7-9). Исследования, проведенные в развитых странах, показали, что показатели вирусологической супрессии во время АРТ у пациентов, получающих сопутствующую АТТ, сравнимы с таковыми у лиц, не принимающих АТТ (10, 11), но эта тема широко не изучалась на уровне первичной медико-санитарной помощи в Африке.

Число ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ в странах Африки к югу от Сахары, резко возросло за последние годы. Тем не менее, по оценкам, менее половины всех пациентов, нуждающихся в АРТ, в настоящее время получают такое лечение (12). Для улучшения доступа потребуется дальнейшая децентрализация АРТ и интеграция этого лечения в систему первичной медико-санитарной помощи. Поскольку многие пациенты, начинающие АРТ, имеют нераспознанный активный ТБ на данный момент, важно найти практичный и надежный алгоритм скрининга на ТБ среди таких людей. Кроме того, необходимо оценить результаты комбинированной АТТ и АРТ, проводимых в медицинских центрах, особенно в отношении подавления РНК ВИЧ и выбора резистентности к АРТ.

Этот проект направлен на разработку алгоритма, способного выявлять показатели распространенности и заболеваемости ТБ среди пациентов, начинающих АРТ, путем сопоставления исходных клинических признаков и симптомов с результатами культурального и ПЦР-исследований на ТБ. Такие клинические характеристики будут сравниваться как с ТБ, имевшимся до начала АРТ, так и с ТБ, проявляющимся в течение первого года после начала АРТ. Результаты этого сравнения будут использованы для создания алгоритма скрининга на ТБ у эфиопских пациентов, которым показана АРТ. Кроме того, клинические, иммунологические и вирусологические результаты АРТ у пациентов с сопутствующей АТТ будут сравниваться с таковыми у пациентов, получающих только АРТ. Конкретными целями являются изучение показателей вирусологической супрессии во время АРТ, развития устойчивости к антиретровирусным препаратам и приверженности лечению.

План работы: ВИЧ-инфицированные взрослые пациенты, имеющие право на начало АРТ, будут набраны из клиник по ВИЧ в нескольких медицинских центрах, обеспечивающих комплексное лечение ВИЧ и ТБ в регионе Оромия. 812 пациентов были проспективно включены в когорту и находятся под постоянным наблюдением.

На исходном уровне были собраны подробные демографические, социально-экономические и клинические данные (такие как наличие общих и респираторных симптомов, индекс массы тела, средняя окружность плеча и различные результаты медицинского осмотра), включая информацию о текущих медицинских и традиционных методах лечения. . Будет получена кровь для подсчета клеток CD4, общего анализа крови и РНК ВИЧ. Кроме того, образцы плазмы, стула и мочи для анализа иммунологических и воспалительных маркеров, а также потенциальных новых биомаркеров активной туберкулезной инфекции были собраны и хранились при температуре -80 и -20 °C.

Участники прошли отбор проб для микробиологического исследования на туберкулез перед началом АРТ. Все пациенты представили два образца мокроты для микроскопии туберкулеза, посева и ПЦР. У пациентов с периферической лимфаденопатией была сделана аспирация лимфатических узлов для микробиологического исследования. ПЦР проводили с использованием метода GeneXpert. Протокол исследования будет включать определения ТБ на основе микробиологических результатов и клинических данных в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Результаты посевов на туберкулез не ожидаются до начала АРТ. Пациенты, у которых диагностирован туберкулез, получают АТТ сразу же после установления диагноза. Для пациентов, начавших АРТ в этот момент, будет рекомендовано продолжать АРТ; тем не менее, ответственный врач может принять решение о прерывании АРТ по медицинским показаниям.

Последующее наблюдение: участники будут наблюдаться в течение 48 месяцев (один раз в месяц в течение первых 3 месяцев, затем каждые 3 месяца в течение первого года исследования, а затем каждые 6 месяцев). Во время последующих посещений собираются клинические данные и данные о соблюдении режима лечения. Случаи смерти, госпитализации, туберкулеза и других оппортунистических инфекций, признаки воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ), отказ от лечения или прерывание лечения постоянно отслеживаются с отслеживанием нарушителей для установления уровня смертности. Кровь для подсчета клеток CD4 и РНК ВИЧ берут через 1 месяц после начала АРТ и с 3-месячными интервалами в течение первых 6 месяцев после включения в исследование (и далее с 6-месячными интервалами). Образцы, полученные более чем через 6 месяцев после начала АРТ с обнаруживаемой РНК ВИЧ, будут подвергнуты генотипическому тестированию для выявления мутаций лекарственной устойчивости. Кроме того, образцы крови для анализа иммунологических маркеров будут получены через 1, 3, 6 и 12 месяцев АРТ. Образцы мочи были проанализированы на наличие липоарабиноманнана с использованием анализа латерального потока.

Анализ данных: Характеристики пациентов будут соотнесены с распространенностью ТБ на исходном уровне, чтобы выявить индикаторы ТБ. Эти результаты будут использованы для построения алгоритмов скрининга, которые будут проверены на чувствительность, специфичность и прогностическую точность. Также будут изучены исходные предикторы заболеваемости ТБ во время АРТ. Для оценки результатов АРТ пациенты будут классифицированы в соответствии с их исходным статусом ТБ. Участники, принимающие АТТ, будут сравниваться с контрольной группой, принимающей только АРТ. Заболеваемость и время до определенных событий будут изучаться с использованием кривых выживаемости (смертность, прогрессирование заболевания, подавление РНК ВИЧ, выбывание из-под наблюдения). Уровни РНК ВИЧ и клеток CD4 во время АРТ, перерывы в лечении, приверженность, новые оппортунистические инфекции, побочные эффекты лекарств и ТБ IRIS будут сравниваться между группами. Будут оценены предикторы смерти и неудачи АРТ.

Значение. Улучшение ведения пациентов с сочетанной инфекцией ТБ и ВИЧ в высокоэндемичных регионах имеет решающее значение для успеха дальнейшего расширения масштабов АРТ. Начало АРТ во время АТТ является сложной задачей в существующих условиях в странах Африки к югу от Сахары, где диагностируется и лечится большинство этих пациентов. Показатели выявления случаев туберкулеза в Эфиопии остаются ниже оценок. Активный ТБ часто не обнаруживается у пациентов, которым показана АРТ, и это явление, вероятно, играет важную роль в смертности и медицинских осложнениях после начала АРТ. Алгоритм скрининга, основанный на клинических данных с достаточной прогностической точностью, может помочь выявить ТБ в этой популяции и привести к улучшению результатов лечения как ТБ, так и ВИЧ-инфекции. Более активное выявление и своевременное лечение ТБ у ВИЧ-инфицированных также снизит передачу инфекции в обществе. Необходимо оценить результаты комбинированного применения АТТ и АРТ в медицинских центрах, особенно в отношении развития лекарственной устойчивости, которая может иметь серьезные последствия как для инфицированного человека, так и для общества. Результаты этого исследования могут проинформировать органы здравоохранения об эффективности и осуществимости такой комбинированной терапии, что важно для будущей политики в отношении ВИЧ/ТБ в Эфиопии и других странах к югу от Сахары.

Проект получил этическое одобрение Лундского университета, Швеция, и Института науки и технологий, Эфиопия.