Detección de tuberculosis en pacientes infectados por el VIH elegibles para tratamiento antirretroviral

Antecedentes: la tuberculosis (TB) sigue siendo la principal infección oportunista y causa de muerte entre las personas infectadas por el VIH en entornos de recursos limitados (1). La infección por el VIH es el factor de riesgo conocido más importante para el desarrollo de la TB activa y, como consecuencia, la epidemia del VIH en el África subsahariana ha aumentado la incidencia de la TB (2). Las interacciones entre el VIH y la TB son grandes desafíos para la atención de la salud, tanto en lo que se refiere al diagnóstico como al tratamiento. En las personas infectadas por el VIH, la TB a menudo tiene manifestaciones atípicas, lo que dificulta el diagnóstico correcto y oportuno (3, 4). El reconocimiento de la TB antes de comenzar la terapia antirretroviral (TAR) es fundamental, ya que un diagnóstico erróneo de TB se asocia con una alta mortalidad temprana después del inicio de la TAR (1, 5). Se recomienda la detección de TB para sujetos VIH positivos, pero aún no se ha identificado un método con especificidad y sensibilidad satisfactorias que pueda usarse en entornos de atención primaria de salud en África. Recientemente se han desarrollado nuevas técnicas de diagnóstico para la TB, como GenXpert PCR (6), pero es necesario investigar el uso óptimo de estos métodos alternativos.

En entornos donde tanto la infección por TB como por VIH son comunes, una alta proporción de pacientes necesitan tanto tratamiento antituberculoso (ATT) como TAR. La combinación de TAR y ATT se asocia con riesgos de interacciones farmacológicas, efectos secundarios superpuestos, enfermedad de reconstitución inmunitaria y adherencia deficiente, pero al menos en pacientes con inmunodeficiencia grave, estos riesgos se ven superados por la disminución de la mortalidad (7-9). Los estudios realizados en países desarrollados han demostrado que las tasas de supresión virológica durante el TAR en pacientes que reciben ATT concomitante son comparables a las de las personas que no toman ATT (10, 11), pero este tema no se ha investigado ampliamente en el nivel de atención primaria de salud en África.

El número de personas infectadas por el VIH que reciben TAR en el África subsahariana ha aumentado drásticamente durante los últimos años. Aún así, se estima que menos de la mitad de todos los pacientes que necesitan TAR actualmente reciben dicho tratamiento (12). Para mejorar el acceso, será necesario descentralizar aún más el TAR e integrar este tratamiento en el sistema de atención primaria de salud. Dado que muchos pacientes que inician TAR tienen TB activa no reconocida en este momento, es importante encontrar un algoritmo de detección de TB práctico y confiable entre tales individuos. Además, se debe evaluar el resultado de la combinación de ATT y ART administrados en los centros de salud, especialmente con respecto a la supresión del ARN del VIH y la selección de resistencia al TAR.

Este proyecto tiene como objetivo desarrollar un algoritmo con el potencial de identificar indicadores de TB prevalente e incidente entre los pacientes que inician TAR al correlacionar los signos y síntomas clínicos iniciales con los resultados de las investigaciones de TB basadas en cultivos y PCR. Dichas características clínicas se compararán tanto con la TB presente antes de iniciar el TAR, como con la TB que se presente durante el primer año posterior al inicio del TAR. Los resultados de esta comparación se utilizarán para construir un algoritmo para la detección de TB en pacientes etíopes elegibles para TAR. Además, los resultados clínicos, inmunológicos y virológicos del TAR en pacientes con ATT concomitante se compararán con los de los pacientes que solo reciben TAR. Los objetivos específicos son estudiar las tasas de supresión virológica durante el TAR, el desarrollo de resistencia a los medicamentos antirretrovirales y la adherencia al tratamiento.

Plan de trabajo: Los pacientes adultos infectados por el VIH elegibles para comenzar el TAR serán reclutados de las clínicas de VIH en varios centros de salud que brindan servicios integrados para el VIH y la TB en la región de Oromia. 812 pacientes se han incluido prospectivamente en la cohorte y están bajo seguimiento continuo.

En la línea de base, se recopilaron datos demográficos, socioeconómicos y clínicos detallados (como la presencia de síntomas generales y respiratorios, índice de masa corporal, circunferencia del brazo medio superior y varios hallazgos en el examen físico), incluida información sobre terapias médicas y tradicionales actuales. . Se obtendrá sangre para recuento de células CD4, hemograma completo y ARN del VIH. Además, se han recolectado y almacenado a -80 y -20 °C muestras de plasma, heces y orina para el análisis de marcadores inmunológicos e inflamatorios, y posibles nuevos biomarcadores de infección activa de TB.

Los participantes se han sometido a muestreo para investigaciones microbiológicas de TB antes de comenzar el TAR. Todos los pacientes han enviado dos muestras de esputo para microscopía de TB, cultivo y PCR. De pacientes con linfadenopatía periférica, se ha realizado la aspiración de ganglios linfáticos para análisis microbiológicos. La PCR se ha realizado mediante la técnica GeneXpert. El protocolo del estudio incluirá definiciones de TB basadas en resultados microbiológicos y datos clínicos de acuerdo con las directrices de la OMS. No se esperan los resultados de los cultivos de TB antes de iniciar el TAR. Los pacientes en quienes se diagnostica TB reciben ATT tan pronto como se establece el diagnóstico. Para los pacientes que han comenzado el TAR en este momento, la recomendación será continuar con el TAR; sin embargo, el médico responsable puede decidir interrumpir el TAR si está médicamente indicado.

Seguimiento: Los participantes serán seguidos durante 48 meses (una vez al mes durante los primeros 3 meses, posteriormente cada 3 meses durante el primer año del estudio y luego cada 6 meses). En las visitas de seguimiento se recopilan datos clínicos y de adherencia. La incidencia de muerte, hospitalización, tuberculosis y otras infecciones oportunistas, signos de síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS), abandono o interrupción del tratamiento se sigue continuamente, con seguimiento de los abandonos para determinar las tasas de mortalidad. Se obtiene sangre para recuentos de células CD4 y ARN del VIH 1 mes después de comenzar el TAR y a intervalos de 3 meses durante los primeros 6 meses después de la inclusión en el estudio (y a intervalos de 6 meses en adelante). Las muestras obtenidas más de 6 meses después de comenzar el TAR con ARN del VIH detectable se someterán a pruebas genotípicas para detectar mutaciones de resistencia a los medicamentos. Además, se obtendrán muestras de sangre para análisis de marcadores inmunológicos después de 1, 3, 6 y 12 meses de TARV. Se analizaron muestras de orina para detectar la presencia de lipoarabinomanano utilizando un ensayo de flujo lateral.

Análisis de datos: Las características de los pacientes se correlacionarán con la TB prevalente al inicio, para identificar indicadores de TB. Estos resultados se utilizarán para construir algoritmos de detección que se validarán en cuanto a sensibilidad, especificidad y precisión predictiva. También se investigarán los predictores de referencia para incidentes de TB durante el TAR. Para la evaluación del resultado del TAR, los pacientes se categorizarán de acuerdo con su estado inicial de TB. Los participantes que toman ATT se compararán con los controles que solo toman ART. La incidencia y el tiempo hasta los eventos definidos se estudiarán mediante curvas de supervivencia (mortalidad, progresión de la enfermedad, supresión del ARN del VIH, pérdidas durante el seguimiento). Se compararán entre grupos los niveles de células CD4 y ARN del VIH durante el TAR, las interrupciones del tratamiento, la adherencia, las nuevas infecciones oportunistas, los efectos secundarios de los medicamentos y la TB IRIS. Se evaluarán los predictores de muerte y fracaso del TAR.

Importancia: mejorar el manejo de los pacientes coinfectados con TB y VIH en regiones altamente endémicas es fundamental para el éxito de la ampliación continua del TAR. Iniciar el TAR durante el ATT es un desafío en las condiciones existentes en el África subsahariana, donde se diagnostica y trata a la mayoría de estos pacientes. Las tasas de detección de casos de tuberculosis siguen estando por debajo de las estimaciones en Etiopía. La TB activa con frecuencia se pasa por alto en pacientes elegibles para TAR, un fenómeno que probablemente sea importante para la mortalidad y las complicaciones médicas posteriores al inicio del TAR. Un algoritmo de detección basado en datos clínicos con precisión predictiva adecuada podría ayudar a identificar la TB en esta población y conducir a mejores resultados del tratamiento tanto para la TB como para la infección por VIH. Una mayor detección y tratamiento oportuno de la TB en sujetos infectados por el VIH también reduciría la transmisión en la sociedad. Se debe evaluar el resultado de la combinación de ATT y ART administrados en los centros de salud, especialmente en lo que respecta al desarrollo de resistencia a los medicamentos que puede tener graves consecuencias tanto para el individuo infectado como para la comunidad. Los resultados de este estudio podrían informar a las autoridades sanitarias sobre la eficacia y viabilidad de dicha terapia combinada, que es importante para las futuras políticas de VIH/TB en Etiopía y otros países subsaharianos.

El proyecto ha recibido la autorización ética de la Universidad de Lund, Suecia, y del Instituto de Ciencia y Tecnología de Etiopía.