Screening op tuberculose bij HIV-geïnfecteerde patiënten die in aanmerking komen voor antiretrovirale behandeling

Achtergrond: Tuberculose (tbc) blijft de belangrijkste opportunistische infectie en doodsoorzaak onder hiv-geïnfecteerden in omgevingen met beperkte middelen (1). HIV-infectie is de sterkste bekende risicofactor voor het ontwikkelen van actieve tuberculose, en als gevolg daarvan heeft de hiv-epidemie in Sub-Sahara Afrika de incidentie van tuberculose aangewakkerd (2). De interacties tussen hiv en tbc zijn grote uitdagingen voor de gezondheidszorg, zowel wat betreft diagnose als behandeling. Bij hiv-geïnfecteerden heeft tbc vaak atypische manifestaties, waardoor een juiste en tijdige diagnose moeilijk is (3, 4). Herkenning van tuberculose voordat antiretrovirale therapie (ART) wordt gestart, is van cruciaal belang, aangezien een gemiste diagnose van tuberculose geassocieerd is met een hoge vroege mortaliteit na de start van ART (1, 5). Screening op tbc wordt aanbevolen voor hiv-positieve proefpersonen, maar er is nog geen methode gevonden met zowel bevredigende specificiteit als sensitiviteit die kan worden gebruikt in de eerstelijnsgezondheidszorg in Afrika. Er zijn recentelijk nieuwe diagnostische technieken voor tbc ontwikkeld, zoals de GenXpert PCR (6), maar het optimale gebruik van deze alternatieve methoden moet worden onderzocht.

In omgevingen waar zowel tbc- als hiv-infectie veel voorkomen, heeft een groot deel van de patiënten zowel antituberculosebehandeling (ATT) als ART nodig. Gecombineerde ART en ATT worden in verband gebracht met risico's van geneesmiddelinteracties, overlappende bijwerkingen, immuunreconstitutieziekte en slechte therapietrouw, maar in ieder geval bij patiënten met ernstige immunodeficiëntie wegen deze risico's niet op tegen de verminderde mortaliteit (7-9). Studies uitgevoerd in ontwikkelde landen hebben aangetoond dat de mate van virologische onderdrukking tijdens ART bij patiënten die gelijktijdig ATT krijgen, vergelijkbaar is met die bij personen die geen ATT gebruiken (10, 11), maar dit onderwerp is niet uitgebreid onderzocht op het niveau van de eerstelijnsgezondheidszorg in Afrika.

Het aantal hiv-geïnfecteerden dat anticonceptiemiddelen krijgt in Sub-Sahara Afrika is de laatste jaren dramatisch toegenomen. Toch wordt geschat dat minder dan de helft van alle patiënten die ART nodig hebben momenteel een dergelijke behandeling krijgen (12). Om de toegankelijkheid te verbeteren, zal het noodzakelijk worden om ART verder te decentraliseren en deze behandeling te integreren in de eerstelijnsgezondheidszorg. Aangezien veel patiënten die beginnen met ART actieve tbc hebben op dit tijdstip, is het belangrijk om een ​​praktisch en betrouwbaar screeningsalgoritme voor tbc te vinden bij dergelijke personen. Bovendien moet de uitkomst van gecombineerde ATT en ART die in gezondheidscentra wordt toegediend, worden beoordeeld, vooral met betrekking tot HIV-RNA-onderdrukking en selectie van ART-resistentie.

Dit project beoogt de ontwikkeling van een algoritme met het potentieel om indicatoren van prevalente en incidentele tbc te identificeren bij patiënten die beginnen met ART door klinische tekenen en symptomen bij aanvang te correleren met resultaten van kweek- en PCR-onderzoeken voor tbc. Dergelijke klinische kenmerken zullen worden vergeleken met zowel tbc aanwezig vóór aanvang van ART, als met tbc aanwezig tijdens het eerste jaar na de start van ART. De resultaten van deze vergelijking zullen worden gebruikt om een ​​algoritme te construeren voor tbc-screening bij Ethiopische patiënten die in aanmerking komen voor ART. Bovendien zullen de klinische, immunologische en virologische resultaten van ART bij patiënten met gelijktijdige ATT worden vergeleken met die bij patiënten die alleen ART krijgen. Specifieke doelstellingen zijn het bestuderen van de mate van virologische onderdrukking tijdens ART, de ontwikkeling van resistentie tegen antiretrovirale geneesmiddelen en therapietrouw.

Werkplan: HIV-geïnfecteerde volwassen patiënten die in aanmerking komen om met ART te beginnen, zullen worden gerekruteerd uit HIV-klinieken in verschillende gezondheidscentra die geïntegreerde zorg bieden voor HIV en TB in de Oromia-regio. 812 patiënten zijn prospectief opgenomen in het cohort en worden voortdurend gevolgd.

Bij baseline zijn gedetailleerde demografische, sociaal-economische en klinische gegevens verzameld (zoals de aanwezigheid van algemene en respiratoire symptomen, body mass index, middelomtrek van de bovenarm en verschillende bevindingen bij lichamelijk onderzoek), inclusief informatie over huidige medische en traditionele therapieën . Bloed voor CD4-celtelling, volledige bloedtelling en HIV-RNA zal worden verkregen. Daarnaast is plasma-, stoelgang- en urinemonster voor analyse van immunologische en inflammatoire markers en potentiële nieuwe biomarkers van actieve tbc-infectie verzameld en bewaard bij -80 en -20 °C.

Deelnemers hebben monsters genomen voor microbiologisch onderzoek naar tbc voordat ze met ART begonnen. Alle patiënten hebben twee sputummonsters ingediend voor tbc-microscopie, kweek en PCR. Bij patiënten met perifere lymfadenopathie is lymfeklieraspiratie uitgevoerd voor microbiologisch onderzoek. PCR is uitgevoerd met behulp van de GeneXpert-techniek. Het onderzoeksprotocol zal definities van tuberculose bevatten op basis van microbiologische resultaten en klinische gegevens volgens de richtlijnen van de WHO. Resultaten van tbc-kweken worden niet afgewacht voordat ART wordt gestart. Patiënten bij wie tuberculose wordt gediagnosticeerd, krijgen ATT zodra de diagnose is gesteld. Voor patiënten die op dit tijdstip met ART zijn begonnen, is de aanbeveling om door te gaan met ART; de verantwoordelijke clinicus kan echter besluiten om ART te onderbreken als dit medisch geïndiceerd is.

Follow-up: Deelnemers worden gedurende 48 maanden gevolgd (één keer per maand gedurende de eerste 3 maanden, vervolgens elke 3 maanden gedurende het eerste jaar van de studie en daarna elke 6 maanden). Bij vervolgbezoeken worden klinische en therapietrouwgegevens verzameld. Incidentie van overlijden, ziekenhuisopname, tuberculose en andere opportunistische infecties, tekenen van immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom (IRIS), wanbetaling of onderbreking van de behandeling worden continu gevolgd, waarbij wanbetalers worden opgespoord om de sterftecijfers vast te stellen. Bloed voor CD4-celtellingen en HIV-RNA wordt verkregen 1 maand na het starten van ART en met tussenpozen van 3 maanden gedurende de eerste 6 maanden na inclusie in de studie (en daarna met tussenpozen van 6 maanden). Monsters die meer dan 6 maanden na het starten van ART met detecteerbaar HIV-RNA zijn verkregen, zullen worden onderworpen aan genotypische tests om geneesmiddelresistentiemutaties op te sporen. Bovendien zullen bloedmonsters voor analyse van immunologische markers worden verkregen na 1, 3, 6 en 12 maanden ART. Urinemonsters zijn geanalyseerd op de aanwezigheid van lipoarabinomannaan met behulp van een laterale flow-assay.

Gegevensanalyse: Patiëntkenmerken zullen worden gecorreleerd met heersende tbc bij aanvang, om indicatoren van tbc te identificeren. Deze resultaten zullen worden gebruikt om screeningsalgoritmen te construeren die gevalideerd zullen worden op gevoeligheid, specificiteit en voorspellende nauwkeurigheid. Baseline-voorspellers voor incidente tbc tijdens ART zullen ook worden onderzocht. Voor de beoordeling van de ART-uitkomst worden patiënten gecategoriseerd op basis van hun baseline tbc-status. Deelnemers die ATT gebruiken, worden vergeleken met controles die alleen ART gebruiken. Incidentie en tijd tot gedefinieerde gebeurtenissen zullen worden bestudeerd met behulp van overlevingscurven (mortaliteit, ziekteprogressie, HIV-RNA-suppressie, verlies voor follow-up). HIV-RNA- en CD4-celniveaus tijdens ART, onderbrekingen van de behandeling, therapietrouw, nieuwe opportunistische infecties, bijwerkingen van geneesmiddelen en tbc IRIS zal tussen groepen worden vergeleken. Voorspellers van overlijden en ART-falen zullen worden beoordeeld.

Betekenis: Verbetering van de behandeling van patiënten met een co-infectie met tuberculose en hiv in zeer endemische regio's is van cruciaal belang voor het succes van de verdere opschaling van ART. Het starten van ART tijdens ATT is een uitdaging onder de huidige omstandigheden in Sub-Sahara Afrika, waar de meerderheid van deze patiënten wordt gediagnosticeerd en behandeld. De opsporingspercentages van tbc blijven onder de schattingen in Ethiopië. Actieve tuberculose wordt vaak over het hoofd gezien bij patiënten die in aanmerking komen voor ART, een fenomeen dat waarschijnlijk belangrijk is voor mortaliteit en medische complicaties na de start van ART. Een screeningsalgoritme op basis van klinische gegevens met voldoende voorspellende nauwkeurigheid zou kunnen helpen om tbc in deze populatie te identificeren en te leiden tot betere behandelingsresultaten voor zowel tbc- als hiv-infectie. Meer opsporing en tijdige behandeling van tbc bij hiv-geïnfecteerde personen zou ook de overdracht in de samenleving verminderen. Het resultaat van gecombineerde ATT en ART toegediend in gezondheidscentra moet worden beoordeeld, met name wat betreft de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen, die ernstige gevolgen kan hebben voor zowel het geïnfecteerde individu als de gemeenschap. De resultaten van dit onderzoek kunnen gezondheidsautoriteiten informeren over de werkzaamheid en haalbaarheid van een dergelijke gecombineerde therapie, die belangrijk is voor toekomstig hiv/tbc-beleid in Ethiopië en andere landen ten zuiden van de Sahara.

Het project heeft ethische goedkeuring gekregen van de Universiteit van Lund, Zweden, en van het Institute of Science and Technology, Ethiopië.