Tuberkuloosin seulonta HIV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka ovat oikeutettuja antiretroviraaliseen hoitoon

Tausta: Tuberkuloosi (TB) on edelleen johtava opportunistinen infektio ja kuolinsyy HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden keskuudessa resurssirajoitteisissa olosuhteissa (1). HIV-infektio on vahvin tunnettu riskitekijä aktiivisen tuberkuloosin kehittymiselle, ja sen seurauksena HIV-epidemia Saharan eteläpuolisessa Afrikassa on lisännyt tuberkuloosin ilmaantuvuutta (2). HIV:n ja tuberkuloosin väliset vuorovaikutukset ovat suuria haasteita terveydenhuollolle sekä diagnoosin että hoidon kannalta. HIV-tartunnan saaneilla tuberkuloosilla on usein epätyypillisiä oireita, mikä vaikeuttaa oikean ja oikea-aikaisen diagnoosin tekemistä (3, 4). Tuberkuloosin tunnistaminen ennen antiretroviraalisen hoidon (ART) aloittamista on ratkaisevan tärkeää, koska TB-diagnoosin puuttuminen liittyy korkeaan varhaiseen kuolleisuuteen ART-hoidon aloittamisen jälkeen (1, 5). Tuberkuloosiseulontaa suositellaan HIV-positiivisille, mutta Afrikan perusterveydenhuollossa käytettävää menetelmää, jolla on sekä tyydyttävä spesifisyys että herkkyys, ei ole vielä tunnistettu. Hiljattain on kehitetty uusia tuberkuloosin diagnostisia tekniikoita, kuten GenXpert PCR (6), mutta näiden vaihtoehtoisten menetelmien optimaalinen käyttö on tutkittava.

Asetuksissa, joissa sekä tuberkuloosi että HIV-infektio ovat yleisiä, suuri osa potilaista tarvitsee sekä anti-tuberkuloosihoitoa (ATT) että ART-hoitoa. Yhdistetty ART ja ATT liittyvät lääkkeiden yhteisvaikutusten, päällekkäisten sivuvaikutusten, immuunijärjestelmän palautumissairauden ja huonon hoitoon sitoutumisen riskeihin, mutta ainakin potilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus, kuolleisuuden lasku on suurempi kuin nämä riskit (7-9). Kehittyneissä maissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että virologinen suppressio ART:n aikana potilailla, jotka saavat samanaikaisesti ATT:tä, on verrattavissa henkilöiden, jotka eivät saa ATT:tä (10, 11), mutta tätä aihetta ei ole tutkittu laajasti perusterveydenhuollon tasolla Afrikassa.

HIV-tartunnan saaneiden potilaiden määrä, jotka saavat ART-hoitoa Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, on kasvanut dramaattisesti viime vuosina. Silti on arvioitu, että alle puolet kaikista ART-hoidon tarpeessa olevista potilaista saa tällä hetkellä tällaista hoitoa (12). Saavutettavuuden parantamiseksi on välttämätöntä hajauttaa ART-hoitoa edelleen ja integroida tämä hoito perusterveydenhuoltojärjestelmään. Koska monilla ART-hoitoa aloittavilla potilailla on tällä hetkellä tunnistamaton aktiivinen tuberkuloosi, on tärkeää löytää käytännöllinen ja luotettava tuberkuloosiseulontaalgoritmi tällaisten henkilöiden keskuudessa. Lisäksi on arvioitava terveyskeskuksissa annettujen yhdistettyjen ATT:n ja ART:n tuloksia, erityisesti mitä tulee HIV-RNA:n suppressioon ja ART-resistenssin valintaan.

Tämän projektin tavoitteena on kehittää algoritmi, joka pystyy tunnistamaan ART:n aloittavien potilaiden yleisen ja sattumanvaraisen tuberkuloosin indikaattoreita korreloimalla kliiniset perusmerkit ja -oireet tuberkuloosin viljely- ja PCR-pohjaisten tutkimusten tuloksiin. Tällaisia ​​kliinisiä ominaisuuksia verrataan sekä tuberkuloosiin, joka esiintyy ennen ART:n aloittamista, että tuberkuloosiin, joka esiintyy ensimmäisen vuoden aikana ART:n aloittamisen jälkeen. Tämän vertailun tuloksia käytetään algoritmin rakentamiseen tuberkuloosin seulomiseksi etiopialaispotilailla, jotka ovat kelvollisia ART-hoitoon. Lisäksi ART:n kliinisiä, immunologisia ja virologisia tuloksia potilailla, joilla on samanaikainen ATT, verrataan vain ART-hoitoa saavien potilaiden tuloksiin. Erityisinä tavoitteina on tutkia virologisen suppression määrää ART:n aikana, antiretroviraalisen lääkeresistenssin kehittymistä ja hoitoon sitoutumista.

Työsuunnitelma: Hiv-tartunnan saaneita aikuispotilaita, jotka ovat oikeutettuja ART:n aloittamiseen, rekrytoidaan useiden Oromian alueen HIV- ja tuberkuloosia integroituneiden terveyskeskusten HIV-klinikoista. 812 potilasta on sisällytetty kohorttiin, ja heitä seurataan jatkuvasti.

Alkuvaiheessa on kerätty yksityiskohtaisia ​​demografisia, sosioekonomisia ja kliinisiä tietoja (kuten yleisten ja hengitystieoireiden esiintyminen, painoindeksi, olkavarren ympärysmitta ja erilaiset fyysisen tarkastuksen löydökset), mukaan lukien tiedot nykyisistä lääketieteellisistä ja perinteisistä hoidoista. . Veri otetaan CD4-solujen määrään, täydellinen verenkuva ja HIV-RNA. Lisäksi on kerätty plasma-, uloste- ja virtsanäyte immunologisten ja tulehdusmerkkiaineiden sekä mahdollisten uusien aktiivisen tuberkuloosiinfektion biomarkkereiden analysointia varten ja niitä on säilytetty -80 ja -20 °C:ssa.

Osallistujilta on otettu näytteitä tuberkuloosin mikrobiologisia tutkimuksia varten ennen ART:n aloittamista. Kaikki potilaat ovat toimittaneet kaksi yskösnäytettä tuberkuloosimikroskopiaan, viljelyyn ja PCR:ään. Potilailta, joilla on perifeerinen lymfadenopatia, on tehty imusolmukkeiden aspiraatio mikrobiologista tutkimusta varten. PCR on suoritettu GeneXpert-tekniikalla. Tutkimusprotokolla sisältää tuberkuloosin määritelmät, jotka perustuvat mikrobiologisiin tuloksiin ja kliinisiin tietoihin WHO:n ohjeiden mukaisesti. Tuberkuloosiviljelmien tuloksia ei odoteta ennen ART:n aloittamista. Potilaat, joilla on diagnosoitu tuberkuloosi, saavat ATT:tä heti, kun diagnoosi on vahvistettu. Potilaille, jotka ovat aloittaneet ART:n tässä vaiheessa, suositellaan ART:n jatkamista; vastuussa oleva kliinikko voi kuitenkin päättää keskeyttää ART-hoidon, jos se on lääketieteellisesti perusteltua.

Seuranta: Osallistujia seurataan 48 kuukauden ajan (kerran kuukaudessa ensimmäisten 3 kuukauden aikana, sen jälkeen 3 kuukauden välein ensimmäisen tutkimusvuoden ajan ja sen jälkeen 6 kuukauden välein). Seurantakäynneillä kerätään kliinisiä tietoja ja hoitoon sitoutumista koskevia tietoja. Kuolemia, sairaalahoitoa, tuberkuloosia ja muita opportunistisia infektioita, immuunireaktion tulehdusoireyhtymän (IRIS) merkkejä, laiminlyöntejä tai hoidon keskeytyksiä seurataan jatkuvasti ja jäljitetään laiminlyönneitä kuolleisuusasteiden selvittämiseksi. Veri CD4-solujen ja HIV-RNA:n määrittämiseksi otetaan 1 kuukauden kuluttua ART-hoidon aloittamisesta ja 3 kuukauden välein ensimmäisten 6 kuukauden aikana tutkimukseen sisällyttämisen jälkeen (ja 6 kuukauden välein siitä eteenpäin). Näytteille, jotka on otettu yli 6 kuukautta ART:n aloittamisesta havaittavissa olevalla HIV-RNA:lla, suoritetaan genotyyppitestaus lääkeresistenssimutaatioiden havaitsemiseksi. Lisäksi verinäytteitä immunologisten merkkiaineiden analysointia varten otetaan 1, 3, 6 ja 12 kuukauden ART jälkeen. Virtsanäytteistä on analysoitu lipoarabinomannaanin esiintyminen käyttämällä lateraalivirtausmääritystä.

Tietojen analysointi: Potilaan ominaisuudet korreloidaan yleisen tuberkuloosin kanssa lähtötilanteessa tuberkuloosin indikaattoreiden tunnistamiseksi. Näitä tuloksia käytetään seulontaalgoritmien rakentamiseen, joiden herkkyys, spesifisyys ja ennakoiva tarkkuus validoidaan. Myös ART-aikaisen tuberkuloositapauksen perustason ennustajia tutkitaan. ART-tuloksen arvioimiseksi potilaat luokitellaan heidän lähtötilanteensa mukaan. ATT:tä saavia osallistujia verrataan vain ART:ta saaviin kontrolleihin. Ilmaantuvuutta ja aikaa määriteltyihin tapahtumiin tutkitaan käyttämällä eloonjäämiskäyriä (kuolleisuus, taudin eteneminen, HIV-RNA:n suppressio, seurannan menetys). Ryhmien välillä verrataan HIV RNA- ja CD4-solutasoja ART:n aikana, hoidon keskeytyksiä, hoitoon sitoutumista, uusia opportunistisia infektioita, lääkkeiden sivuvaikutuksia ja TB IRIS:tä. Kuoleman ennustajat ja ART-häiriöt arvioidaan.

Merkitys: Tuberkuloosi- ja HIV-potilaiden hoidon parantaminen erittäin endeemisillä alueilla on ratkaisevan tärkeää ART-hoidon jatkuvan laajentamisen onnistumisen kannalta. ART-hoidon aloittaminen ATT:n aikana on haastavaa Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, jossa suurin osa näistä potilaista diagnosoidaan ja hoidetaan. Tuberkuloositapausten havaitsemisasteet ovat Etiopiassa arvioiden alapuolella. Aktiivinen tuberkuloosi jää usein väliin potilailla, jotka ovat kelvollisia ART-hoitoon, mikä on todennäköisesti tärkeä kuolleisuuden ja lääketieteellisten komplikaatioiden kannalta ART-hoidon aloittamisen jälkeen. Kliinisiin tietoihin perustuva seulontaalgoritmi, jolla on riittävä ennustetarkkuus, voisi auttaa tunnistamaan tuberkuloosin tässä populaatiossa ja parantaa hoitotuloksia sekä tuberkuloosin että HIV-infektion osalta. Tuberkuloosin lisääntynyt havaitseminen ja oikea-aikainen hoito HIV-tartunnan saaneilla vähentäisi myös tartuntaa yhteiskunnassa. Terveyskeskuksissa annettavan ATT:n ja ART:n yhdistelmähoidon tuloksia tulee arvioida erityisesti lääkeresistenssin kehittymisen osalta, jolla voi olla vakavia seurauksia sekä tartunnan saaneelle yksilölle että yhteisölle. Tämän tutkimuksen tulokset voisivat kertoa terveysviranomaisille tällaisen yhdistelmähoidon tehokkuudesta ja toteutettavuudesta, mikä on tärkeää tulevan HIV/TB-politiikan kannalta Etiopiassa ja muissa Saharan eteläpuolisissa maissa.

Hanke on saanut eettisen hyväksynnän Lundin yliopistolta Ruotsista ja Institute of Science and Technologylta Etiopiasta.