Badania przesiewowe w kierunku gruźlicy u pacjentów zakażonych wirusem HIV kwalifikujących się do leczenia przeciwretrowirusowego

Tło: Gruźlica (TB) pozostaje główną infekcją oportunistyczną i przyczyną śmierci wśród osób zakażonych wirusem HIV w warunkach o ograniczonych zasobach (1). Zakażenie wirusem HIV jest najsilniejszym znanym czynnikiem ryzyka rozwoju aktywnej gruźlicy, w związku z czym epidemia HIV w Afryce Subsaharyjskiej zwiększyła częstość występowania gruźlicy (2). Interakcje między HIV a gruźlicą stanowią wielkie wyzwanie dla opieki zdrowotnej, zarówno w zakresie diagnostyki, jak i leczenia. U osób zakażonych wirusem HIV gruźlica często ma nietypowe objawy, co utrudnia postawienie trafnej i terminowej diagnozy (3, 4). Rozpoznanie gruźlicy przed rozpoczęciem terapii antyretrowirusowej (ART) ma kluczowe znaczenie, ponieważ pominięcie rozpoznania gruźlicy wiąże się z wysoką wczesną śmiertelnością po rozpoczęciu terapii antyretrowirusowej (1, 5). Badania przesiewowe w kierunku gruźlicy są zalecane u osób zakażonych wirusem HIV, ale metoda o zadowalającej specyficzności i czułości, którą można by zastosować w podstawowej opiece zdrowotnej w Afryce, nie została jeszcze zidentyfikowana. Ostatnio opracowano nowe techniki diagnostyczne gruźlicy, takie jak GenXpert PCR (6), ale należy zbadać optymalne wykorzystanie tych alternatywnych metod.

W warunkach, w których powszechne są zarówno gruźlica, jak i zakażenie wirusem HIV, wysoki odsetek pacjentów wymaga zarówno leczenia przeciwgruźliczego (ATT), jak i ART. Połączenie ART i ATT wiąże się z ryzykiem interakcji lekowych, nakładającymi się działaniami niepożądanymi, chorobą rekonstytucji immunologicznej i słabym przestrzeganiem zaleceń, ale przynajmniej u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności ryzyko to jest równoważone przez zmniejszoną śmiertelność (7-9). Badania przeprowadzone w krajach rozwiniętych wykazały, że wskaźniki supresji wirusologicznej podczas ART u pacjentów otrzymujących jednocześnie ATT są porównywalne z tymi u osób nieprzyjmujących ATT (10, 11), ale temat ten nie został szeroko zbadany na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej w Afryce.

Liczba pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących ART w Afryce Subsaharyjskiej dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich lat. Mimo to szacuje się, że mniej niż połowa wszystkich pacjentów wymagających ART jest obecnie poddawana takiemu leczeniu (12). W celu poprawy dostępu konieczna będzie dalsza decentralizacja ART i włączenie tego leczenia do systemu podstawowej opieki zdrowotnej. Ponieważ wielu pacjentów rozpoczynających ART ma w tym momencie nierozpoznaną aktywną gruźlicę, ważne jest znalezienie praktycznego i wiarygodnego algorytmu przesiewowego w kierunku gruźlicy wśród takich osób. Ponadto należy ocenić wynik połączonych ATT i ART stosowanych w ośrodkach zdrowia, zwłaszcza w odniesieniu do supresji RNA HIV i selekcji oporności na ART.

Projekt ten ma na celu opracowanie algorytmu, który mógłby identyfikować wskaźniki powszechnej i incydentalnej gruźlicy wśród pacjentów rozpoczynających ART poprzez korelację wyjściowych objawów klinicznych z wynikami badań gruźlicy opartych na hodowli i PCR. Takie cechy kliniczne zostaną porównane zarówno z gruźlicą występującą przed rozpoczęciem ART, jak i z gruźlicą występującą w pierwszym roku po rozpoczęciu ART. Wyniki tego porównania zostaną wykorzystane do skonstruowania algorytmu badań przesiewowych w kierunku gruźlicy u etiopskich pacjentów kwalifikujących się do ART. Ponadto kliniczne, immunologiczne i wirusologiczne wyniki ART u pacjentów ze współistniejącą ATT zostaną porównane z wynikami u pacjentów otrzymujących tylko ART. Konkretne cele to zbadanie wskaźników supresji wirusologicznej podczas ART, rozwoju oporności na leki przeciwretrowirusowe i przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Plan pracy: Dorośli pacjenci zakażeni wirusem HIV kwalifikujący się do rozpoczęcia ART będą rekrutowani z klinik HIV w kilku ośrodkach zdrowia zapewniających zintegrowane leczenie HIV i gruźlicy w regionie Oromia. Do kohorty prospektywnie włączono 812 pacjentów, którzy są pod ciągłą obserwacją.

Na początku zebrano szczegółowe dane demograficzne, społeczno-ekonomiczne i kliniczne (takie jak obecność objawów ogólnych i oddechowych, wskaźnik masy ciała, obwód w połowie ramienia i różne wyniki badania fizykalnego), w tym informacje na temat aktualnych terapii medycznych i tradycyjnych . Zostanie pobrana krew do badania liczby komórek CD4, pełnej morfologii krwi i HIV RNA. Ponadto pobrano próbki osocza, kału i moczu do analizy markerów immunologicznych i zapalnych oraz potencjalnych nowych biomarkerów aktywnego zakażenia gruźlicą i przechowywano je w temperaturze -80 i -20°C.

Od uczestników pobrano próbki do badań mikrobiologicznych w kierunku gruźlicy przed rozpoczęciem ART. Wszyscy pacjenci przekazali dwie próbki plwociny do mikroskopii gruźlicy, hodowli i PCR. Od pacjentów z limfadenopatią obwodową wykonano aspirację węzłów chłonnych do badań mikrobiologicznych. PCR przeprowadzono stosując technikę GeneXpert. Protokół badania będzie zawierał definicje gruźlicy oparte na wynikach mikrobiologicznych i danych klinicznych zgodnie z wytycznymi WHO. Wyniki posiewów gruźlicy nie są oczekiwane przed rozpoczęciem ART. Pacjenci, u których zdiagnozowano gruźlicę, otrzymują ATT natychmiast po ustaleniu rozpoznania. W przypadku pacjentów, którzy rozpoczęli ART w tym momencie, zaleceniem będzie kontynuacja ART; jednakże odpowiedzialny klinicysta może podjąć decyzję o przerwaniu ART, jeśli jest to wskazane z medycznego punktu widzenia.

Kontynuacja: Uczestnicy będą obserwowani przez 48 miesięcy (raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, następnie co 3 miesiące przez pierwszy rok badania, a następnie co 6 miesięcy). Podczas wizyt kontrolnych gromadzone są dane kliniczne i dotyczące przestrzegania zaleceń. Częstość występowania zgonów, hospitalizacji, gruźlicy i innych zakażeń oportunistycznych, objawów zespołu zapalnego rekonstytucji immunologicznej (IRIS), niewypłacalności lub przerwania leczenia jest śledzona w sposób ciągły, ze śledzeniem osób niewykonujących zobowiązania w celu ustalenia wskaźników śmiertelności. Krew do oznaczania liczby komórek CD4 i HIV RNA pobiera się po 1 miesiącu od rozpoczęcia ART i co 3 miesiące przez pierwsze 6 miesięcy po włączeniu do badania (i później co 6 miesięcy). Próbki pobrane ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu ART z wykrywalnym RNA HIV zostaną poddane testom genotypowym w celu wykrycia mutacji lekooporności. Dodatkowo pobrane zostaną próbki krwi do analizy markerów immunologicznych po 1, 3, 6 i 12 miesiącach ART. Próbki moczu analizowano na obecność lipoarabinomannanu przy użyciu testu przepływu bocznego.

Analiza danych: Charakterystyka pacjenta zostanie skorelowana z dominującą gruźlicą na początku badania, aby zidentyfikować wskaźniki gruźlicy. Wyniki te zostaną wykorzystane do skonstruowania algorytmów przesiewowych, które zostaną zweryfikowane pod kątem czułości, specyficzności i predykcyjnej dokładności. Zbadane zostaną również podstawowe predyktory wystąpienia gruźlicy podczas ART. W celu oceny wyniku ART pacjenci zostaną podzieleni na kategorie zgodnie z ich wyjściowym statusem gruźlicy. Uczestnicy przyjmujący ATT zostaną porównani z grupą kontrolną przyjmującą wyłącznie ART. Częstość występowania i czas do wystąpienia określonych zdarzeń będą badane przy użyciu krzywych przeżycia (śmiertelność, postęp choroby, supresja HIV RNA, brak obserwacji). Pomiędzy grupami zostaną porównane poziomy HIV RNA i komórek CD4 podczas ART, przerwy w leczeniu, przestrzeganie zaleceń, nowe infekcje oportunistyczne, skutki uboczne leków i TB IRIS. Ocenione zostaną czynniki prognostyczne zgonu i niepowodzenia ART.

Znaczenie: Poprawa postępowania z pacjentami jednocześnie zakażonymi gruźlicą i HIV w regionach o wysokiej endemii ma kluczowe znaczenie dla powodzenia dalszego zwiększania skali ART. Rozpoczęcie ART podczas ATT jest trudne w istniejących warunkach w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie większość tych pacjentów jest diagnozowana i leczona. Wskaźniki wykrywalności przypadków gruźlicy pozostają w Etiopii poniżej szacunków. Aktywna gruźlica jest często pomijana u pacjentów kwalifikujących się do ART, co może mieć znaczenie dla śmiertelności i powikłań medycznych po rozpoczęciu ART. Algorytm przesiewowy oparty na danych klinicznych z odpowiednią dokładnością predykcyjną mógłby pomóc w identyfikacji gruźlicy w tej populacji i doprowadzić do lepszych wyników leczenia zarówno gruźlicy, jak i zakażenia wirusem HIV. Zwiększone wykrywanie i wczesne leczenie gruźlicy u osób zakażonych wirusem HIV również ograniczyłoby transmisję w społeczeństwie. Konieczna jest ocena wyników łączonych ATT i ART stosowanych w ośrodkach zdrowia, zwłaszcza w odniesieniu do rozwoju lekooporności, która może mieć poważne konsekwencje zarówno dla osoby zakażonej, jak i dla społeczności. Wyniki tego badania mogą dostarczyć władzom ds. zdrowia informacji na temat skuteczności i wykonalności takiej terapii skojarzonej, co jest ważne dla przyszłej polityki HIV/TB w Etiopii i innych krajach subsaharyjskich.

Projekt uzyskał akceptację etyczną Uniwersytetu w Lund w Szwecji oraz Instytutu Nauki i Technologii w Etiopii.