Triagem para tuberculose em pacientes infectados pelo HIV elegíveis para tratamento antirretroviral

Antecedentes: A tuberculose (TB) permanece como a principal infecção oportunista e causa de morte entre os indivíduos infectados pelo HIV em locais com recursos limitados (1). A infecção por HIV é o fator de risco mais forte conhecido para o desenvolvimento de TB ativa e, como consequência, a epidemia de HIV na África Subsaariana alimentou a incidência de TB (2). As interações entre HIV e TB são grandes desafios para a assistência à saúde, tanto no que diz respeito ao diagnóstico quanto ao tratamento. Em pessoas infectadas pelo HIV, a TB freqüentemente apresenta manifestações atípicas, dificultando o diagnóstico correto e oportuno (3, 4). O reconhecimento da TB antes de iniciar a terapia antirretroviral (TARV) é fundamental, uma vez que um diagnóstico errado de TB está associado a uma alta mortalidade precoce após o início da TARV (1, 5). O rastreio de TB é recomendado para indivíduos seropositivos, mas ainda não foi identificado um método com especificidade e sensibilidade satisfatórias que possa ser utilizado em contextos de cuidados de saúde primários em África. Novas técnicas de diagnóstico para TB foram desenvolvidas recentemente, como o GenXpert PCR (6), mas o uso ideal desses métodos alternativos precisa ser investigado.

Em locais onde as infecções por TB e HIV são comuns, uma alta proporção de pacientes precisa tanto de tratamento antituberculose (ATT) quanto de TARV. A combinação de ART e ATT está associada a riscos de interações medicamentosas, sobreposição de efeitos colaterais, doença de reconstituição imune e baixa adesão, mas pelo menos em pacientes com imunodeficiência grave, esses riscos são superados pela diminuição da mortalidade (7-9). Estudos realizados em países desenvolvidos mostraram que as taxas de supressão virológica durante a TARV em pacientes recebendo ATT concomitantemente são comparáveis ​​àquelas em pessoas que não tomam ATT (10, 11), mas esse tópico não foi investigado extensivamente nos cuidados de saúde primários na África.

O número de indivíduos infectados pelo HIV recebendo TARV na África Subsaariana aumentou dramaticamente durante os últimos anos. Ainda assim, estima-se que menos da metade de todos os pacientes que necessitam de TARV atualmente recebam tal tratamento (12). Para melhorar o acesso, será necessário descentralizar ainda mais a TARV e integrar esse tratamento no sistema de atenção primária à saúde. Uma vez que muitos pacientes que iniciam o TARV têm TB ativa não reconhecida neste momento, é importante encontrar um algoritmo de triagem prático e confiável para TB entre esses indivíduos. Além disso, o resultado da combinação de ATT e TARV administrados em centros de saúde deve ser avaliado, especialmente no que diz respeito à supressão do RNA do HIV e seleção de resistência à TARV.

Este projeto visa desenvolver um algoritmo com potencial para identificar indicadores de TB prevalente e incidente entre pacientes que iniciam a TARV, correlacionando sinais e sintomas clínicos basais com resultados de investigações de TB baseadas em cultura e PCR. Tais características clínicas serão comparadas tanto com a TB presente antes do início da TARV, quanto com a TB apresentada durante o primeiro ano após o início da TARV. Os resultados desta comparação serão usados ​​para construir um algoritmo para triagem de TB em pacientes etíopes elegíveis para ART. Além disso, os resultados clínicos, imunológicos e virológicos da ART em pacientes com ATT concomitante serão comparados aos de pacientes recebendo apenas ART. Os objetivos específicos são estudar as taxas de supressão virológica durante o TARV, o desenvolvimento de resistência aos medicamentos antirretrovirais e a adesão ao tratamento.

Plano de trabalho: Os pacientes adultos infectados pelo HIV elegíveis para iniciar o TARV serão recrutados em clínicas de HIV em vários centros de saúde que fornecem serviços integrados para HIV e TB na região de Oromia. 812 pacientes foram incluídos prospectivamente na coorte e estão sob acompanhamento contínuo.

No início do estudo, foram coletados dados demográficos, socioeconômicos e clínicos detalhados (como presença de sintomas gerais e respiratórios, índice de massa corporal, circunferência do braço e vários achados no exame físico), incluindo informações sobre terapias médicas e tradicionais atuais . Sangue para contagem de células CD4, hemograma completo e RNA do HIV será obtido. Além disso, amostras de plasma, fezes e urina para análise de marcadores imunológicos e inflamatórios e potenciais novos biomarcadores de infecção ativa por TB foram coletadas e armazenadas a -80 e -20 ° C.

Os participantes foram submetidos a amostragem para investigações microbiológicas para TB antes de iniciar a TARV. Todos os pacientes submeteram duas amostras de escarro para microscopia de TB, cultura e PCR. Em pacientes com linfadenopatia periférica, foi realizada aspiração de linfonodos para testes microbiológicos. A PCR foi realizada usando a técnica GeneXpert. O protocolo do estudo incluirá definições de TB com base em resultados microbiológicos e dados clínicos de acordo com as diretrizes da OMS. Os resultados das culturas de TB não são aguardados antes do início da TARV. Os pacientes nos quais a TB é diagnosticada recebem ATT assim que o diagnóstico é estabelecido. Para os pacientes que iniciaram o TARV neste momento, a recomendação será continuar o TARV; no entanto, o médico responsável pode decidir interromper o TARV se indicado pelo médico.

Acompanhamento: Os participantes serão acompanhados por 48 meses (uma vez por mês durante os primeiros 3 meses, posteriormente a cada 3 meses durante o primeiro ano do estudo e depois a cada 6 meses). Nas visitas de acompanhamento, são coletados dados clínicos e de adesão. A incidência de morte, hospitalização, tuberculose e outras infecções oportunistas, sinais de síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS), abandono ou interrupção do tratamento é acompanhada continuamente, com rastreamento de faltosos para verificar as taxas de mortalidade. Sangue para contagem de células CD4 e RNA do HIV é obtido 1 mês após o início da TARV e em intervalos de 3 meses durante os primeiros 6 meses após a inclusão no estudo (e em intervalos de 6 meses em diante). As amostras obtidas mais de 6 meses após o início da TARV com RNA do HIV detectável serão submetidas a testes genotípicos para detectar mutações de resistência a medicamentos. Além disso, amostras de sangue para análise de marcadores imunológicos serão obtidas após 1, 3, 6 e 12 meses de TARV. As amostras de urina foram analisadas quanto à presença de lipoarabinomanano usando um ensaio de fluxo lateral.

Análise dos dados: As características dos pacientes serão correlacionadas com a TB prevalente no início do estudo, para identificar indicadores de TB. Esses resultados serão usados ​​para construir algoritmos de triagem que serão validados quanto à sensibilidade, especificidade e precisão preditiva. Preditores basais para incidência de TB durante o TARV também serão investigados. Para avaliação do resultado do TARV, os pacientes serão categorizados de acordo com seu status basal de TB. Os participantes que tomam ATT serão comparados aos controles que tomam apenas ART. A incidência e o tempo para eventos definidos serão estudados usando curvas de sobrevida (mortalidade, progressão da doença, supressão do RNA do HIV, perda de seguimento). Os níveis de RNA do HIV e células CD4 durante a TARV, interrupções do tratamento, adesão, novas infecções oportunistas, efeitos colaterais de drogas e TB IRIS serão comparados entre os grupos. Serão avaliados preditores de morte e falha da TARV.

Significado: Melhorar o tratamento de pacientes co-infectados com TB e HIV em regiões altamente endêmicas é fundamental para o sucesso do aumento contínuo da TARV. Iniciar o TARV durante o ATT é desafiador nas condições existentes na África Subsaariana, onde a maioria desses pacientes é diagnosticada e tratada. As taxas de detecção de casos de TB permanecem abaixo das estimativas na Etiópia. A TB ativa é frequentemente perdida em pacientes elegíveis para TARV, um fenômeno que provavelmente é importante para a mortalidade e complicações médicas após o início da TARV. Um algoritmo de triagem baseado em dados clínicos com precisão preditiva adequada pode ajudar a identificar TB nessa população e levar a melhores resultados de tratamento tanto para TB quanto para infecção por HIV. O aumento da detecção e tratamento oportuno da TB em indivíduos infectados pelo HIV também reduziria a transmissão na sociedade. O resultado da combinação de ATT e TARV administrados em centros de saúde deve ser avaliado, especialmente no que diz respeito ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos, que pode trazer sérias consequências tanto para o indivíduo infectado quanto para a comunidade. Os resultados deste estudo podem informar as autoridades de saúde sobre a eficácia e viabilidade dessa terapia combinada, que é importante para futuras políticas de HIV/TB na Etiópia e em outros países subsaarianos.

O projeto recebeu autorização ética da Universidade de Lund, Suécia, e do Instituto de Ciência e Tecnologia, Etiópia.