항레트로바이러스 치료에 적합한 HIV 감염 환자의 결핵 선별검사

배경: 결핵(TB)은 자원이 제한된 환경에서 HIV 감염 대상자 사이에서 주요 기회 감염 및 사망 원인으로 남아 있습니다(1). HIV 감염은 활동성 결핵 발병에 대해 알려진 가장 강력한 위험 요소이며, 결과적으로 사하라 사막 이남 아프리카의 HIV 전염병은 결핵 발병률을 높였습니다(2). HIV와 결핵 사이의 상호 작용은 진단 및 치료와 관련하여 건강 관리에 큰 도전입니다. HIV 감염자에서 결핵은 종종 비정형적인 증상을 나타내므로 정확하고 시기 적절한 진단이 어렵습니다(3, 4). 항레트로바이러스 요법(ART)을 시작하기 전에 결핵을 인식하는 것이 중요합니다. 결핵 진단을 놓치면 ART 개시 후 높은 조기 사망률과 관련되기 때문입니다(1, 5). 결핵에 대한 스크리닝은 HIV 양성 피험자에게 권장되지만, 아프리카의 일차 의료 환경에서 사용할 수 있는 만족스러운 특이성과 민감도를 모두 갖춘 방법은 아직 확인되지 않았습니다. GenXpert PCR(6)과 같은 결핵에 대한 새로운 진단 기술이 최근에 개발되었지만 이러한 대체 방법의 최적 사용에 대한 조사가 필요합니다.

결핵과 HIV 감염이 모두 흔한 환경에서는 높은 비율의 환자가 항결핵 치료(ATT)와 ART를 모두 필요로 합니다. 결합된 ART와 ATT는 약물 상호작용의 위험, 중복되는 부작용, 면역 재구성 질환 및 불량한 순응도와 관련이 있지만 적어도 중증 면역결핍 환자의 경우 사망률 감소가 이러한 위험을 능가합니다(7-9). 선진국에서 수행된 연구에 따르면 ATT를 동시에 받는 환자의 ART 동안 바이러스 억제 비율은 ATT를 복용하지 않는 사람의 비율과 비슷하지만(10, 11), 이 주제는 아프리카의 1차 의료 수준에서 광범위하게 조사되지 않았습니다.

사하라 이남 아프리카에서 ART를 받는 HIV 감염 피험자의 수가 지난 몇 년 동안 극적으로 증가했습니다. 그럼에도 불구하고 ART가 필요한 모든 환자의 절반 미만이 현재 그러한 치료를 받는 것으로 추정됩니다(12). 접근성을 개선하려면 ART를 더욱 분산화하고 이 치료법을 일차 의료 시스템에 통합해야 합니다. ART를 시작한 많은 환자들이 이 시점에서 활동성 결핵을 인식하지 못했기 때문에 그러한 개인들 중에서 실용적이고 신뢰할 수 있는 결핵 선별 알고리즘을 찾는 것이 중요합니다. 또한, 특히 HIV RNA 억제 및 ART 내성 선택과 관련하여 보건소에서 제공되는 ATT 및 ART 조합의 결과를 평가해야 합니다.

이 프로젝트는 기본 임상 징후 및 증상을 TB에 대한 배양 및 PCR 기반 조사 결과와 연관시켜 ART를 시작하는 환자들 사이에서 만연하고 발생하는 TB의 지표를 식별할 수 있는 잠재력을 가진 알고리즘을 개발하는 것을 목표로 합니다. 이러한 임상적 특징은 ART 시작 전의 TB와 ART 시작 후 1년 동안 나타난 TB 모두와 비교될 것입니다. 이 비교의 결과는 ART에 적합한 에티오피아 환자의 결핵 스크리닝을 위한 알고리즘을 구성하는 데 사용될 것입니다. 또한 ATT를 동반한 환자에서 ART의 임상적, 면역학적 및 바이러스학적 결과를 ART만 받은 환자의 결과와 비교할 것입니다. 구체적인 목표는 ART 중 바이러스 억제율, 항레트로바이러스 약물 내성 발달 및 치료 순응도를 연구하는 것입니다.

작업 계획: ART를 시작할 자격이 있는 HIV 감염 성인 환자는 오로미아 지역의 HIV 및 결핵에 대한 통합 서비스를 제공하는 여러 보건 센터의 HIV 클리닉에서 모집될 것입니다. 812명의 환자가 전향적으로 코호트에 포함되었으며 지속적인 추적 관찰을 받고 있습니다.

기준선에서 현재 의학 및 전통 요법에 대한 정보를 포함하여 상세한 인구통계학적, 사회경제적 및 임상적 데이터(예: 일반 및 호흡기 증상의 존재, 체질량 지수, 중간 상완 둘레 및 다양한 신체 검사 소견)가 수집되었습니다. . CD4 세포 수, 전체 혈구 수 및 HIV RNA에 대한 혈액을 채취합니다. 또한, 면역학적 및 염증성 마커, 활동성 결핵 감염의 잠재적인 새로운 바이오마커 분석을 위한 혈장, 대변 및 소변 샘플을 수집하여 -80 및 -20 °C에 보관했습니다.

참가자는 ART를 시작하기 전에 결핵에 대한 미생물학적 조사를 위해 샘플링을 거쳤습니다. 모든 환자는 TB 현미경, 배양 및 PCR을 위해 두 개의 객담 샘플을 제출했습니다. 말초 림프절 병증 환자에서 미생물 검사를 위한 림프절 흡인이 수행되었습니다. PCR은 GeneXpert 기술을 사용하여 수행되었습니다. 연구 프로토콜에는 WHO 지침에 따른 미생물학적 결과 및 임상 데이터를 기반으로 한 TB의 정의가 포함됩니다. 결핵 배양 결과는 ART 시작 전에 기다리지 않습니다. 결핵 진단을 받은 환자는 진단이 확정되자마자 ATT를 받습니다. 이 시점에서 ART를 시작한 환자의 경우 ART를 계속하는 것이 좋습니다. 그러나 담당 임상의는 의학적으로 필요한 경우 ART 중단을 결정할 수 있습니다.

후속 조치: 참가자는 48개월 동안 추적됩니다(처음 3개월 동안 한 달에 한 번, 연구 첫해에는 3개월마다, 그 다음에는 6개월마다). 후속 방문 시 임상 및 준수 데이터가 수집됩니다. 사망, 입원, 결핵 및 기타 기회 감염, 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)의 징후, 불이행 또는 치료 중단의 발생률을 지속적으로 추적하고 불이행자를 추적하여 사망률을 확인합니다. CD4 세포 수 및 HIV RNA를 위한 혈액은 ART 시작 후 1개월 및 연구 포함 후 처음 6개월 동안 3개월 간격으로(그리고 이후 6개월 간격으로) 채취됩니다. 검출 가능한 HIV RNA로 ART를 시작한 후 6개월 이상 경과한 후 얻은 샘플은 약물 내성 돌연변이를 검출하기 위해 유전자형 검사를 받게 됩니다. 또한, 면역학적 마커 분석을 위한 혈액 샘플은 ART 1, 3, 6 및 12개월 후에 채취될 것입니다. 측면 흐름 분석을 사용하여 리포아라비노만난의 존재에 대해 소변 샘플을 분석했습니다.

데이터 분석: 환자 특성은 TB의 지표를 식별하기 위해 기준선에서 널리 퍼진 TB와 상관 관계가 있습니다. 이러한 결과는 민감도, 특이성 및 예측 정확도에 대해 검증될 스크리닝 알고리즘을 구성하는 데 사용됩니다. ART 동안 사건 TB에 대한 기준선 예측인자도 조사될 것입니다. ART 결과 평가를 위해 환자는 기준선 결핵 상태에 따라 분류됩니다. ATT를 복용하는 참가자는 ART만 복용하는 대조군과 비교됩니다. 정의된 사건에 대한 발생률 및 시간은 생존 곡선(사망률, 질병 진행, HIV RNA 억제, 추적 관찰 상실)을 사용하여 연구될 것입니다. ART 동안의 HIV RNA 및 CD4 세포 수준, 치료 중단, 준수, 새로운 기회 감염, 약물 부작용 및 TB IRIS가 그룹 간에 비교될 것입니다. 사망 및 ART 실패의 예측 인자가 평가될 것입니다.

의의: 고풍병 지역에서 결핵과 HIV에 동시에 감염된 환자의 관리를 개선하는 것은 ART의 지속적인 확장 성공에 매우 중요합니다. ATT 동안 ART를 시작하는 것은 이러한 환자의 대다수가 진단되고 치료되는 사하라 사막 이남 아프리카의 기존 조건에서 어려운 일입니다. 결핵 사례 발견률은 에티오피아의 추정치보다 낮습니다. 활동성 결핵은 ART 개시 후 사망 및 의학적 합병증에 중요할 수 있는 현상인 ART에 적합한 환자에서 자주 누락됩니다. 적절한 예측 정확도를 가진 임상 데이터를 기반으로 한 스크리닝 알고리즘은 이 집단에서 결핵을 식별하는 데 도움이 될 수 있으며 결핵 및 HIV 감염 모두에 대한 치료 결과를 개선할 수 있습니다. HIV에 감염된 피험자에서 TB의 발견 증가 및 시기적절한 치료는 또한 사회 전파를 감소시킬 것입니다. 특히 감염된 개인과 지역 사회 모두에 심각한 결과를 초래할 수 있는 약물 내성 발달과 관련하여 보건 센터에서 ATT와 ART를 함께 투여한 결과를 평가해야 합니다. 이 연구의 결과는 에티오피아 및 기타 사하라 사막 이남 국가의 향후 HIV/TB 정책에 중요한 이러한 병용 요법의 효능 및 실행 가능성에 대해 보건 당국에 알릴 수 있습니다.

이 프로젝트는 스웨덴 룬드 대학과 에티오피아 과학 기술 연구소로부터 윤리 승인을 받았습니다.