Screening per la tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV idonei al trattamento antiretrovirale

Sfondo: la tubercolosi (TB) rimane la principale infezione opportunistica e causa di morte tra i soggetti con infezione da HIV in contesti con risorse limitate (1). L'infezione da HIV è il più forte fattore di rischio noto per lo sviluppo della tubercolosi attiva e, di conseguenza, l'epidemia di HIV nell'Africa subsahariana ha alimentato l'incidenza della tubercolosi (2). Le interazioni tra HIV e tubercolosi rappresentano grandi sfide per l'assistenza sanitaria, sia per quanto riguarda la diagnosi che il trattamento. Nelle persone con infezione da HIV la tubercolosi ha spesso manifestazioni atipiche, rendendo difficile una corretta e tempestiva diagnosi (3, 4). Il riconoscimento della tubercolosi prima di iniziare la terapia antiretrovirale (ART) è fondamentale poiché una mancata diagnosi di tubercolosi è associata a un'elevata mortalità precoce dopo l'inizio della ART (1, 5). Lo screening per la tubercolosi è raccomandato per i soggetti sieropositivi, ma non è stato ancora identificato un metodo con specificità e sensibilità soddisfacenti che possa essere utilizzato nelle strutture sanitarie primarie in Africa. Recentemente sono state sviluppate nuove tecniche diagnostiche per la tubercolosi, come la GenXpert PCR (6), ma è necessario studiare l'uso ottimale di questi metodi alternativi.

In contesti in cui sono comuni sia l'infezione da tubercolosi che da HIV, un'elevata percentuale di pazienti ha bisogno sia del trattamento antitubercolare (ATT) sia dell'ART. La combinazione di ART e ATT è associata a rischi di interazioni farmacologiche, sovrapposizione di effetti collaterali, malattia da immunoricostituzione e scarsa aderenza, ma almeno nei pazienti con grave immunodeficienza, questi rischi sono controbilanciati dalla diminuzione della mortalità (7-9). Studi condotti nei paesi sviluppati hanno dimostrato che i tassi di soppressione virologica durante ART nei pazienti che ricevono ATT concomitante sono paragonabili a quelli nelle persone che non assumono ATT (10, 11), ma questo argomento non è stato ampiamente studiato a livello di assistenza sanitaria primaria in Africa.

Il numero di soggetti con infezione da HIV che ricevono ART nell'Africa sub-sahariana è aumentato notevolmente negli ultimi anni. Tuttavia, si stima che meno della metà di tutti i pazienti che necessitano di ART riceva attualmente tale trattamento (12). Per migliorare l'accesso, sarà necessario decentralizzare ulteriormente l'ART e integrare questo trattamento nel sistema sanitario primario. Poiché molti pazienti che iniziano l'ART hanno una tubercolosi attiva non riconosciuta in questo momento, è importante trovare un algoritmo di screening pratico e affidabile per la tubercolosi tra tali individui. Inoltre, l'esito della combinazione di ATT e ART somministrati nei centri sanitari deve essere valutato, in particolare per quanto riguarda la soppressione dell'HIV RNA e la selezione della resistenza all'ART.

Questo progetto mira a sviluppare un algoritmo con il potenziale per identificare gli indicatori di tubercolosi prevalente e incidente tra i pazienti che iniziano l'ART correlando segni e sintomi clinici di base con i risultati delle indagini basate su coltura e PCR per la tubercolosi. Tali caratteristiche cliniche saranno confrontate sia con la tubercolosi presente prima dell'inizio dell'ART, sia con la tubercolosi che si presenta durante il primo anno dopo l'inizio dell'ART. I risultati di questo confronto saranno utilizzati per costruire un algoritmo per lo screening della tubercolosi nei pazienti etiopi eleggibili per ART. Inoltre, gli esiti clinici, immunologici e virologici della ART nei pazienti con ATT concomitante saranno confrontati con quelli dei pazienti che ricevono solo ART. Obiettivi specifici sono studiare i tassi di soppressione virologica durante l'ART, lo sviluppo della resistenza ai farmaci antiretrovirali e l'aderenza al trattamento.

Piano di lavoro: i pazienti adulti con infezione da HIV idonei a iniziare l'ART saranno reclutati dalle cliniche per l'HIV in diversi centri sanitari che forniscono integrazione per l'HIV e la tubercolosi nella regione di Oromia. 812 pazienti sono stati inclusi in modo prospettico nella coorte e sono sottoposti a follow-up continuo.

Al basale, sono stati raccolti dati demografici, socio-economici e clinici dettagliati (come la presenza di sintomi generali e respiratori, indice di massa corporea, circonferenza medio-superiore del braccio e vari risultati all'esame obiettivo), comprese le informazioni sulle attuali terapie mediche e tradizionali . Verrà ottenuto il sangue per la conta delle cellule CD4, l'emocromo completo e l'RNA dell'HIV. Inoltre, sono stati raccolti e conservati a -80 e -20 °C campioni di plasma, feci e urine per l'analisi di marcatori immunologici e infiammatori e potenziali nuovi biomarcatori di infezione da tubercolosi attiva.

I partecipanti sono stati sottoposti a campionamento per indagini microbiologiche per la tubercolosi prima di iniziare l'ART. Tutti i pazienti hanno inviato due campioni di espettorato per la microscopia, la coltura e la PCR della tubercolosi. Dai pazienti con linfoadenopatia periferica, è stata eseguita l'aspirazione dei linfonodi per i test microbiologici. La PCR è stata eseguita utilizzando la tecnica GeneXpert. Il protocollo dello studio includerà definizioni di TB basate su risultati microbiologici e dati clinici secondo le linee guida dell'OMS. I risultati delle colture della tubercolosi non sono attesi prima dell'inizio della ART. I pazienti nei quali viene diagnosticata la tubercolosi ricevono ATT non appena viene stabilita la diagnosi. Per i pazienti che hanno iniziato l'ART in questo momento, la raccomandazione sarà di continuare l'ART; tuttavia, il medico responsabile può decidere di interrompere l'ART se indicato dal punto di vista medico.

Follow-up: i partecipanti saranno seguiti per 48 mesi (una volta al mese durante i primi 3 mesi, successivamente ogni 3 mesi per il primo anno dello studio e poi ogni 6 mesi). Durante le visite di follow-up, vengono raccolti i dati clinici e di aderenza. L'incidenza di morte, ricovero, tubercolosi e altre infezioni opportunistiche, segni di sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS), insolvenza o interruzione del trattamento viene seguita continuamente, con tracciamento degli inadempienti per accertare i tassi di mortalità. Il sangue per la conta delle cellule CD4 e l'HIV RNA viene prelevato a 1 mese dall'inizio dell'ART ea intervalli di 3 mesi per i primi 6 mesi dopo l'inclusione nello studio (ea intervalli di 6 mesi in poi). I campioni ottenuti più di 6 mesi dopo l'inizio dell'ART con HIV RNA rilevabile saranno sottoposti a test genotipico per rilevare mutazioni di resistenza ai farmaci. Inoltre, i campioni di sangue per l'analisi dei marcatori immunologici saranno ottenuti dopo 1, 3, 6 e 12 mesi di ART. I campioni di urina sono stati analizzati per la presenza di lipoarabinomannano utilizzando un test a flusso laterale.

Analisi dei dati: le caratteristiche del paziente saranno correlate con la tubercolosi prevalente al basale, per identificare gli indicatori di tubercolosi. Questi risultati saranno usati per costruire algoritmi di screening che saranno validati per sensibilità, specificità e accuratezza predittiva. Saranno anche studiati i predittori di riferimento per la tubercolosi incidente durante l'ART. Per la valutazione dell'esito dell'ART, i pazienti saranno classificati in base al loro stato di tubercolosi al basale. I partecipanti che assumono ATT verranno confrontati con i controlli che assumono solo ART. L'incidenza e il tempo agli eventi definiti saranno studiati utilizzando le curve di sopravvivenza (mortalità, progressione della malattia, soppressione dell'HIV RNA, perdita al follow-up). I livelli di HIV RNA e cellule CD4 durante ART, interruzioni del trattamento, aderenza, nuove infezioni opportunistiche, effetti collaterali dei farmaci e TB IRIS saranno confrontati tra i gruppi. Saranno valutati i predittori di morte e fallimento dell'ART.

Significato: migliorare la gestione dei pazienti co-infettati da TB e HIV nelle regioni altamente endemiche è fondamentale per il successo del continuo potenziamento dell'ART. L'avvio dell'ART durante l'ATT è impegnativo nelle condizioni esistenti nell'Africa subsahariana, dove la maggior parte di questi pazienti viene diagnosticata e curata. I tassi di rilevamento dei casi di tubercolosi rimangono al di sotto delle stime in Etiopia. La tubercolosi attiva è spesso trascurata nei pazienti idonei per l'ART, un fenomeno che potrebbe essere importante per la mortalità e le complicanze mediche dopo l'inizio dell'ART. Un algoritmo di screening basato su dati clinici con un'adeguata accuratezza predittiva potrebbe aiutare a identificare la tubercolosi in questa popolazione e portare a migliori risultati terapeutici sia per la tubercolosi che per l'infezione da HIV. Una maggiore individuazione e un trattamento tempestivo della tubercolosi nei soggetti con infezione da HIV ridurrebbero anche la trasmissione nella società. L'esito della combinazione di ATT e ART somministrati nei centri sanitari deve essere valutato, in particolare per quanto riguarda lo sviluppo della resistenza ai farmaci che può avere gravi conseguenze sia per l'individuo infetto che per la comunità. I risultati di questo studio potrebbero informare le autorità sanitarie sull'efficacia e la fattibilità di tale terapia combinata, che è importante per le future politiche HIV/TB in Etiopia e in altri paesi sub-sahariani.

Il progetto ha ricevuto l'autorizzazione etica dall'Università di Lund, in Svezia, e dall'Istituto di scienza e tecnologia, in Etiopia.