Screening na tuberkulózu u pacientů infikovaných HIV způsobilých pro antiretrovirovou léčbu

Pozadí: Tuberkulóza (TBC) zůstává hlavní oportunní infekcí a příčinou úmrtí mezi subjekty infikovanými HIV v prostředí s omezenými zdroji (1). Infekce HIV je nejsilnějším rizikovým faktorem známým pro rozvoj aktivní TBC a v důsledku toho epidemie HIV v subsaharské Africe podpořila výskyt TBC (2). Interakce mezi HIV a TBC jsou velkou výzvou pro zdravotní péči, a to jak z hlediska diagnózy, tak léčby. U osob infikovaných HIV má TBC často atypické projevy, což ztěžuje správnou a včasnou diagnostiku (3, 4). Rozpoznání TBC před zahájením antiretrovirové terapie (ART) je kritické, protože chybějící diagnóza TBC je spojena s vysokou časnou mortalitou po zahájení ART (1, 5). Screening na TBC se doporučuje pro HIV pozitivní subjekty, ale metoda s uspokojivou specificitou i senzitivitou, kterou lze použít v prostředí primární zdravotní péče v Africe, dosud nebyla identifikována. Nedávno byly vyvinuty nové diagnostické techniky pro TBC, jako je GenXpert PCR (6), ale je třeba prozkoumat optimální využití těchto alternativních metod.

V prostředích, kde jsou běžné infekce TBC i HIV, potřebuje vysoký podíl pacientů jak antituberkulózní léčbu (ATT), tak ART. Kombinovaná ART a ATT je spojena s riziky lékových interakcí, překrývajícími se vedlejšími účinky, imunitním rekonstitučním onemocněním a špatnou adherencí, ale přinejmenším u pacientů s těžkou imunodeficiencí jsou tato rizika převážena sníženou mortalitou [7-9]. Studie provedené ve vyspělých zemích ukázaly, že míra virologické suprese během ART u pacientů užívajících souběžně ATT je srovnatelná s mírou u osob, které ATT neužívají (10, 11), ale toto téma nebylo na úrovni primární zdravotní péče v Africe rozsáhle zkoumáno.

Počet subjektů infikovaných HIV, kteří dostávají ART v subsaharské Africe, se v posledních letech dramaticky zvýšil. Přesto se odhaduje, že v současnosti takovou léčbu dostává méně než polovina všech pacientů, kteří potřebují ART (12). Pro zlepšení přístupu bude nutné dále decentralizovat ART a integrovat tuto léčbu do systému primární zdravotní péče. Vzhledem k tomu, že mnoho pacientů, kteří začínají s ART, má v tomto časovém bodě nerozpoznanou aktivní TBC, je důležité najít praktický a spolehlivý screeningový algoritmus pro TBC u takových jedinců. Dále musí být posouzen výsledek kombinované ATT a ART dodávané ve zdravotních střediscích, zejména s ohledem na potlačení HIV RNA a selekci rezistence na ART.

Tento projekt si klade za cíl vyvinout algoritmus s potenciálem identifikovat indikátory prevalentní a incidentní TBC u pacientů, kteří zahájili ART, pomocí korelace výchozích klinických příznaků a symptomů s výsledky kultivačních a PCR vyšetření pro TBC. Tyto klinické charakteristiky budou porovnány jak s TBC přítomnou před zahájením ART, tak is TBC projevující se během prvního roku po zahájení ART. Výsledky z tohoto srovnání budou použity ke konstrukci algoritmu pro screening TBC u etiopských pacientů vhodných pro ART. Kromě toho budou klinické, imunologické a virologické výsledky ART u pacientů se souběžnou ATT porovnány s výsledky u pacientů, kteří dostávají pouze ART. Specifické cíle jsou studovat míru virologické suprese během ART, vývoj rezistence na antiretrovirová léčiva a adherenci k léčbě.

Pracovní plán: Dospělí pacienti infikovaní HIV způsobilí k zahájení ART budou rekrutováni z HIV klinik v několika zdravotních střediscích poskytujících integraci pro HIV a TBC v regionu Oromia. Do kohorty bylo prospektivně zařazeno 812 pacientů, kteří jsou nadále sledováni.

Na začátku byly shromážděny podrobné demografické, socioekonomické a klinické údaje (jako je přítomnost celkových a respiračních symptomů, index tělesné hmotnosti, obvod střední části paže a různé nálezy při fyzikálním vyšetření), včetně informací o současných lékařských a tradičních terapiích. . Bude odebrána krev pro počet buněk CD4, kompletní krevní obraz a HIV RNA. Kromě toho byl odebrán vzorek plazmy, stolice a moči pro analýzu imunologických a zánětlivých markerů a potenciálních nových biomarkerů aktivní infekce TBC a skladován při -80 a -20 °C.

Účastníci podstoupili odběr vzorků pro mikrobiologická vyšetření na TBC před zahájením ART. Všichni pacienti předložili dva vzorky sputa pro mikroskopii TBC, kultivaci a PCR. U pacientů s periferní lymfadenopatií byla provedena aspirace lymfatických uzlin pro mikrobiologické vyšetření. PCR byla provedena pomocí techniky GeneXpert. Protokol studie bude obsahovat definice TBC založené na mikrobiologických výsledcích a klinických datech podle doporučení WHO. Výsledky kultivace TBC se neočekávají před zahájením ART. Pacienti, u kterých je diagnostikována TBC, dostávají ATT, jakmile je diagnóza stanovena. U pacientů, kteří zahájili ART v tomto časovém bodě, bude doporučením pokračovat v ART; odpovědný lékař se však může rozhodnout přerušit ART, pokud je to z lékařského hlediska indikováno.

Sledování: Účastníci budou sledováni po dobu 48 měsíců (jednou měsíčně během prvních 3 měsíců, následně každé 3 měsíce v prvním roce studie a poté každých 6 měsíců). Při následných návštěvách se shromažďují klinické údaje a údaje o adherenci. Průběžně je sledován výskyt úmrtí, hospitalizace, TBC a dalších oportunních infekcí, příznaky zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce (IRIS), selhání nebo přerušení léčby, přičemž se sledují neplatiči, aby se zjistila úmrtnost. Krev pro počty buněk CD4 a HIV RNA se získává 1 měsíc po zahájení ART a ve 3měsíčních intervalech po dobu prvních 6 měsíců po zařazení do studie (a dále v 6měsíčních intervalech). Vzorky získané více než 6 měsíců po zahájení ART s detekovatelnou HIV RNA budou podrobeny genotypovému testování k detekci mutací lékové rezistence. Kromě toho budou vzorky krve pro analýzu imunologických markerů získány po 1, 3, 6 a 12 měsících ART. Vzorky moči byly analyzovány na přítomnost lipoarabinomannanu pomocí laterálního průtokového testu.

Analýza dat: Charakteristiky pacienta budou korelovány s převládající TBC na začátku, aby se identifikovaly indikátory TBC. Tyto výsledky budou použity ke konstrukci screeningových algoritmů, které budou ověřeny na citlivost, specificitu a prediktivní přesnost. Budou také zkoumány základní prediktory pro incident TBC během ART. Pro hodnocení výsledku ART budou pacienti rozděleni do kategorií podle jejich výchozího stavu TBC. Účastníci užívající ATT budou porovnáni s kontrolami užívajícími pouze ART. Incidence a čas do definovaných událostí budou studovány pomocí křivek přežití (úmrtnost, progrese onemocnění, suprese HIV RNA, ztráta do sledování). Mezi skupinami budou porovnány hladiny HIV RNA a CD4 buněk během ART, přerušení léčby, adherence, nové oportunní infekce, vedlejší účinky léků a TB IRIS. Budou vyhodnoceny prediktory smrti a selhání ART.

Význam: Zlepšení léčby pacientů koinfikovaných TBC a HIV ve vysoce endemických oblastech je rozhodující pro úspěch pokračujícího rozšiřování ART. Zahájení ART během ATT je náročné za stávajících podmínek v subsaharské Africe, kde je většina těchto pacientů diagnostikována a léčena. Míra odhalení TBC zůstává v Etiopii pod odhady. Aktivní TBC je často vynechána u pacientů vhodných pro ART, což je fenomén pravděpodobně důležitý pro mortalitu a zdravotní komplikace po zahájení ART. Screeningový algoritmus založený na klinických datech s dostatečnou prediktivní přesností by mohl pomoci identifikovat TBC v této populaci a vést ke zlepšení výsledků léčby u TBC i infekce HIV. Zvýšená detekce a včasná léčba TBC u subjektů infikovaných HIV by také snížila přenos ve společnosti. Je třeba posoudit výsledek kombinované ATT a ART podávané ve zdravotních střediscích, zejména pokud jde o rozvoj lékové rezistence, která může mít vážné důsledky jak pro infikovaného jedince, tak pro komunitu. Výsledky této studie by mohly informovat zdravotnické úřady o účinnosti a proveditelnosti takové kombinované terapie, která je důležitá pro budoucí politiku HIV/TB v Etiopii a dalších subsaharských zemích.

Projekt získal etické schválení od Lund University ve Švédsku a od Institute of Science and Technology v Etiopii.