头部外伤后停用阿司匹林治疗会降低慢性硬膜下血肿的发生率吗？

科学背景 慢性硬膜下血肿 (CSDH) 是老年人轻微头部外伤后遗症。 发生这种情况的已知危险因素包括高龄、既往出血史、颅内低血压以及外伤前的抗凝血剂或抗凝血剂治疗 [1-3, 10]。

抗聚集疗法，包括用低剂量阿司匹林 (LDA) 治疗，是发生 CSDH 的既定风险因素。 在出现慢性硬膜下血肿的患者中，16-76% 有抗聚集治疗史 [6, 9, 13]，但尚不清楚增加的风险是否与外伤前的治疗或继续使用 LDA 治疗有关外伤后，据称血肿正在发展。

这对日常临床实践有影响。 目前尚不清楚轻微头部外伤后继续进行抗聚集治疗是否会增加发生 CSDH 的风险，因此尚不清楚是否需要在轻微头部外伤后停止此类治疗。

我们的目的是评估持续阿司匹林治疗是否会增加 50 岁及以上头部 CT 阴性的轻度头部外伤患者发生 CSDH 的风险。

文献简要回顾 与 LDA 预防相关的出血并发症风险已被广泛报道。 2006 年，McQuaide 和 Laine [4] 进行了一项系统回顾和荟萃分析，以评估接受 LDA 或氯吡格雷治疗以预防心血管疾病的患者发生临床相关不良事件的相对和绝对风险。 在他们的分析中，他们纳入了随机对照试验，这些试验比较了 1966 年至 2004 年间接受安慰剂、LDA 和氯吡格雷治疗的患者的心血管结局和不良事件。 作者发现与使用阿司匹林相关的颅内出血绝对风险仅增加 0.3%（千分之 3 例），尽管并未具体讨论头部外伤后的 CSDH。

一年前，Serebruany 等人 [11] 在一项涉及 192,036 名患者的 31 项研究的荟萃分析中比较了与 < 100 毫克、100-200 毫克和 > 200 毫克阿司匹林剂量相关的出血风险。 他们报告了 1.5% 剂量 < 100 mg 的患者、1.5% 的 100-200 mg 患者和 2.3% 的患者发生严重出血事件（颅内出血；血红蛋白下降≥ 5g/dl 或血细胞比容下降≥ 15% 的明显出血）患者在最高剂量。 未报告 CSDH 的发病率。

阿司匹林与术后颅内出血 [5, 7] 和 CSDH [13] 的风险增加有关 然而，尽管有强有力的证据表明阿司匹林治疗会增加颅内出血的风险，但令人惊讶的是缺乏指导决策的研究持续或停用 CT 上没有受伤迹象的轻度头部外伤患者的阿司匹林。

Tauber 等人 [14] 最近在一项对 100 名 65 岁及以上接受 LDA 预防的轻度头部外伤患者的前瞻性研究中评估了继发性颅内出血的发生率。 所有参与者的初步 CT 扫描均未发现颅内出血的证据。 在 12-24 小时内进行的重复 CT 显示继发性颅内出血导致 1 名患者死亡，1 名患者接受手术治疗，2 名患者采用保守治疗，临床过程平安无事。 作者建议对接受 LDA 预防的老年患者在 12-24 小时或 48 小时院内观察后复查 CT。

2003 年，Spektor 等人。调查了 LDA 预防在轻度至中度颅脑损伤后急性创伤发现的演变中的作用 [12]。 他们评估了 231 名患者，将接受阿司匹林治疗的患者与未接受阿司匹林治疗的患者进行了比较。 有趣的是，作者发现接受预防性 LDA 治疗的患者颅内出血频率没有显着增加，但他们没有评估延迟出血的发生率。

1992 年，Reymond 等人回顾了 198 名在严重头部外伤后入院并在原始 CT 上显示各种形式颅内出血的患者人群中 39 名发展为慢性硬膜下血肿的患者的特征 [8]。 他们发现颅内出血的危险因素是年龄、饮酒和抗凝或抗聚集治疗。 五名 (13%) 慢性硬膜下血肿患者接受过阿司匹林治疗。 作者得出结论，接受预防性 LDA 治疗的患者有发生慢性硬膜下血肿的风险。

其他几项研究回顾性评估了 LDA 治疗在慢性硬膜下血肿演变中的作用。 接受阿司匹林治疗的慢性硬膜下血肿患者的比例差异很大。 O'Brien 等人报告了 123 名自发性血肿患者中的 93 名 (76%) 使用 LDA 治疗 [6]。 在天平的另一端，Rust 等人。 81 名患者中只有 18 名 (22%) [9] 报道了这种治疗，100 名患者中有 16 名 (16%) [13] 报道了 Stroobandt。

两项研究报告阿司匹林治疗对引流后慢性硬膜下血肿的复发率没有影响。 Torohashi 等人 [15] 回顾性回顾了 343 例连续接受手术引流治疗 CSDH 和随后复发的患者。 建议患者在初次引流后停止抗凝和抗凝集治疗 1 周。 作者发现抗凝或抗凝集治疗与 CSDH 复发之间没有统计学显着关系，但在接受抗凝或抗凝集治疗的患者中，复发发生的时间间隔较短。

研究目标 评估 50 岁及以上轻度头部外伤后 3-5 周内继续低剂量阿司匹林治疗是否会增加慢性硬膜下血肿发展的风险。

评估停止 LDA 治疗是否会降低 50 岁及以上患者在轻度颅脑损伤后 3-5 周内发生慢性硬膜下血肿的风险。

评估停止 LDA 治疗是否与临床显着不良事件的增加有关，包括 50 岁及以上患者轻度头部外伤后 3-5 周内的心肌梗死、短暂性脑缺血发作或血管或血栓栓塞事件。

建立一个研究方案，可以作为更大、更明确的多机构研究的基础。

我们假设在轻微头部外伤后 3-5 周的随访期内，继续 LDA 不会增加 CSDH 的风险。

我们假设停用 LDA 3-5 周与具有临床意义的心血管事件数量增加无关。

预期意义 目前，对于没有直接出血性损伤证据的轻度头部外伤患者继续或停止预防性阿司匹林治疗尚无共识。 将在本研究中以及从更大规模的多机构研究中获得的循证知识将具有重要的临床意义。

方法 所有在哈达萨-希伯来大学医学中心急诊科就诊的头部外伤患者均由值班神经外科医生进行检查。 获取完整的病史，并对患者进行彻底的身体和神经系统检查。 在轻度创伤后向急诊科报告并在受伤时接受 LDA 治疗的患者通常会被转诊立即进行非造影头部 CT。 进行血液检查以评估凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、INR 和血小板计数。 采集详细病史以确定阿司匹林治疗的原因。 头部 CT 为外伤发现阴性且神经系统检查正常或与外伤前神经系统基线相比无变化的患者，可从急诊科出院。 关于轻度头部外伤后继续或停止 LDA 的政策尚未确定。

我们建议为 50 岁及以上的轻度头部外伤患者提供，这些患者在外伤时正在接受 LDA 治疗（75-100 毫克），神经系统检查正常或外伤前神经系统基线无变化，无颅内出血证据在初始 CT 上，并且符合其他纳入和排除标准的患者，参与随机试验以评估继续服用阿司匹林与停用阿司匹林的效果。

将根据参与研究参与者护理的所有医生使用的标准表格完成入组和后续检查（附录 1-2）。 将获得知情同意（附录 3）。 患者将被随机分配。 主治神经放射科医生将阅读入院 CT。 发现颅内出血或可能颅内出血的患者将被排除在研究之外，并由神经外科的医生进行适当的随访。

受伤两周后，研究护士将通过电话联系患者，安排后续 CT 和临床评估，并根据需要提供后续提醒。 伤后3-5周进行复查临床/神经系统检查和头部CT。 在本研究中包括的患者人群中，受伤后 3-5 周进行随访 CT 是常规的。

在最终评估中，将对参与者进行 CSDH 的临床或影像学证据以及其他颅内出血、心脏、血栓或栓塞状况的评估。 如果发生临床上显着的不良心血管或脑血管事件，将通知 IRB，并根据临床情况对患者进行适当的治疗。 在研究完成时，将根据临床指示为个别患者开具 LDA 预防处方，并酌情进行心脏病学或其他咨询。

知情同意 主治神经外科医生将充分解释研究的基础及其临床重要性，以及继续或停止 LDA 预防所涉及的风险，并邀请符合条件的患者参与研究。 将要求完全清醒并同意参加研究的符合条件的患者或其合法授权代表签署知情同意书（附录3）。 没有法定监护人的患有痴呆症或任何其他并发疾病而无法给予知情同意的患者将被排除在研究之外。

随机化 所有参与者的随机化将通过在线程序远程执行。

第 1 组的患者将被要求按照之前的说明继续他们的阿司匹林治疗；第 2 组中的那些人将被要求在轻度头部外伤后的最初 3-5 周内停止阿司匹林治疗。

主要终点

• CSDH 次要终点的发生
• CSDH手术清除的干预
• 其他有临床意义的颅内出血的发生
• 其他颅内出血手术清除的干预
• 发生有临床意义的脑血管、心血管、血栓或栓塞事件
• 治疗脑血管、心血管、血栓或栓塞事件的干预措施

还将评估 LDA 预防与各种其他人口统计学和临床​​变量之间的可能关系，包括患者年龄和性别、凝血特征、损伤机制、意识丧失以及从创伤性头部损伤到任何临床显着后遗症的时间。 我们将评估缺血性心脏病患者停用阿司匹林与临床显着事件发生率之间的关系。

统计分析 由于尚未直接研究 LDA 患者中 CSDH 的发病率，因此目前无法估计达到本研究统计功效所需的患者数量。 研究招募将持续到第一年，估计有 100 名参与者。 根据当时的初步调查结果，我们希望确定所需的总研究人群。

双比例检验将用于评估随机分配至停止 LDA 治疗的患者和随机分配至继续 LDA 治疗的患者的 CSDH 发生率是否存在统计学显着差异。 将使用经典的参数和非参数统计方法探索解释性因变量之间的关系，包括多变量分析、逻辑回归、两个比例检验和独立性检验。 还将分析变量对之间的关​​联/相关性的几种度量。

利用来自 100 名患者的试点数据，我们的统计学家将被咨询以执行功效分析，以评估所需的样本量，以便有超过 80% 的机会检测到两组之间显着性水平 p < 0.05 的显着差异。