頭部外傷後のアスピリン治療の中止は慢性硬膜下血腫の発生率を低下させるか?

科学的背景 慢性硬膜下血腫 (CSDH) は、高齢者集団における軽微な頭部外傷の後遺症としてよく知られています。 この状態を発症する既知の危険因子は、老齢、以前の出血、頭蓋内低血圧、および外傷前の抗凝固療法または抗凝集療法である [1-3、10]。

低用量アスピリン (LDA) による治療を含む抗凝集療法は、CSDH 発症の確立された危険因子です。 慢性硬膜下血腫を呈している患者のうち、16～76%が抗凝集療法の既往がありますが[6、9、13]、リスクの増加が外傷前の治療に関連しているのか、LDAによる継続的な治療に関連しているのかは不明のままです。外傷後、血腫が発生していると思われます。

これは、日常の臨床業務に影響を与えます。 軽度の頭部外傷後の継続的な抗凝集療法が CSDH の発症リスクを高めるかどうかは不明であり、したがって、軽微な頭部外傷の後にそのような治療を中止する必要があるかどうかも不明です。

頭部 CT 陰性の 50 歳以上の軽度頭部外傷患者において、継続的なアスピリン治療が CSDH のリスクを高めるかどうかを評価することを目的としています。

文献の簡単なレビュー LDA 予防に伴う出血性合併症のリスクは、広く報告されています。 2006 年、McQuaide と Laine [4] は系統的レビューとメタ分析を実施して、心血管予防のために LDA またはクロピドグレルで治療された患者における臨床的に関連する有害事象の相対リスクと絶対リスクを評価しました。 彼らは、1966年から2004年にかけてプラセボ、LDA、およびクロピドグレルで治療された患者の心血管転帰と有害事象を比較したランダム化比較試験を分析に含めました. 著者らは、アスピリンの使用に関連する頭蓋内出血の絶対リスクの非常にわずかな0.3％（1000人あたり3人の患者）の増加を発見しましたが、頭部外傷後のCSDHについては特に議論されていません.

1 年前、Serebruany ら [11] は、192,036 人の患者を対象とした 31 の研究のメタ分析で、100mg 未満、100 ～ 200mg、および 200mg を超えるアスピリン投与に関連する出血のリスクを比較しました。 彼らは、100 mg 未満の用量の患者の 1.5%、100 ～ 200 mg の患者の 1.5%、および 2.3% の患者で、重大な出血イベント (頭蓋内出血; ヘモグロビンが 5g/dl 以上またはヘマトクリットが 15% 以上減少した明白な出血) を報告した。最高用量の患者の。 CSDH の発生率は報告されていません。

アスピリンは、術後の頭蓋内出血 [5, 7] および CSDH [13] のリスクの増加と関連しています。軽度の頭部外傷を負い、CT に損傷の兆候がない患者でアスピリンを継続または中止する。

Tauber ら [14] は最近、LDA 予防を行っている 65 歳以上の軽度の頭部外傷患者 100 人を対象とした前向き研究で、二次頭蓋内出血の発生率を評価しました。 すべての参加者の一次CTスキャンでは、頭蓋内出血の証拠は明らかになりませんでした。 12～24 時間以内に実施された CT の繰り返しにより、1 人の患者が死亡に至る続発性頭蓋内出血、1 人が外科的介入、2 人の患者が臨床経過に問題のない保存的管理が明らかになりました。 著者らは、LDA 予防を受けている高齢患者に対して、12～24 時間または 48 時間の院内観察後に CT を繰り返すことを推奨しています。

2003年、スペクターら。軽度から中等度の頭部外傷後の急性外傷所見の進展におけるLDA予防の役割を調査した[12]。 彼らは 231 人の患者を評価し、アスピリン治療を受けている患者と受けていない患者を比較しました。 興味深いことに、著者らは、予防的 LDA 治療を受けている患者の頭蓋内出血の頻度に有意な増加は見られませんでしたが、遅発性出血の発生率を評価していませんでした。

1992年、Reymondらは、元のCTでさまざまな形態の頭蓋内出血を伴う重度の頭部外傷後に入院した198人の患者集団のうち、慢性硬膜下血腫を発症した39人の患者の特徴を再検討した[8]。 彼らは、頭蓋内出血の危険因子は、年齢、アルコール消費、および抗凝固療法または抗凝集療法であることを発見しました。 5 人 (13%) の慢性硬膜下血腫患者はアスピリンで治療されていました。 著者らは、予防的 LDA 治療を受けている患者は、慢性硬膜下血腫を発症するリスクがあると結論付けました。

他のいくつかの研究では、慢性硬膜下血腫の進展における LDA 治療の役割がレトロスペクティブに評価されています。 アスピリンで治療された慢性硬膜下血腫患者の割合は、大きく異なりました。 O'Brien らは、123 人中 93 人の自然血腫患者 (76%) で LDA による治療を報告した [6]。 スケールの反対側では、Rust 等。 81 人中 18 人 (22%) [9]、Stroobandt は 100 人中 16 人 (16%) [13] でこの治療法を報告しました。

2 つの研究では、ドレナージ後の慢性硬膜下血腫の再発率に対するアスピリン治療の効果は報告されていません。 Torohashi ら [15] は、CSDH とその後の再発のために外科的ドレナージで治療された 343 人の患者を遡及的にレビューしました。 患者は、最初のドレナージ後 1 週間は抗凝固療法と抗凝集療法を中止するように勧められました。 著者らは、抗凝固療法または抗凝集療法と CSDH の再発との間に統計的に有意な関係がないことを発見しましたが、抗凝固療法または抗凝集療法で治療された患者ではより短い間隔で再発が発生しました。

研究目的 低用量アスピリン療法の継続が、50 歳以上の患者における軽度の頭部外傷後 3 ～ 5 週間の慢性硬膜下血腫の発症リスクを高めるかどうかを評価します。

50 歳以上の患者の軽度頭部外傷後 3 ～ 5 週間で、LDA 治療の中止が慢性硬膜下血腫の発症リスクを低下させるかどうかを評価します。

LDA 療法の中止が、50 歳以上の患者の軽度の頭部外傷後 3 ～ 5 週間における、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、血管または血栓塞栓症などの臨床的に重大な有害事象の増加と関連しているかどうかを評価します。

より大規模でより決定的な多施設研究の基礎となる可能性のある研究プロトコルを確立します。

LDA を継続しても、軽度の頭部外傷後の 3 ～ 5 週間のフォローアップ期間に CSDH のリスクは増加しないという仮説を立てています。

3 ～ 5 週間の LDA の中止は、臨床的に重要な心血管イベントの数の増加とは関係がないという仮説を立てています。

予想される重要性 現在、出血性損傷の即時の証拠がない患者における軽度の頭部外傷後の予防的アスピリン治療の継続または中止に関するコンセンサスはありません。 この研究で得られるエビデンスに基づく知識、およびより大規模な多施設研究から得られる知識は、重要な臨床的意味を持つでしょう。

方法 頭部外傷後にハダサ・ヘブライ大学医療センターの救急医療部門で診察を受けたすべての患者は、待機中の脳神経外科医によって検査されます。 完全な病歴が取られ、患者は徹底的な身体的および神経学的検査を受けます。 軽度の外傷後に救急部門に報告され、傷害時に LDA で治療された患者は、通常、即時の非造影頭部 CT のために紹介されます。 プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、INR、および血小板数を評価するための血液検査が行われます。 アスピリン治療の理由を確認するために、詳細な病歴が取られます。 頭部 CT で外傷所見が陰性であり、神経学的検査が正常であるか、または外傷前の神経学的ベースラインから変化がない患者は、救急部門から退院します。 軽度の頭部外傷後の LDA の継続または中止に関する方針は十分に確立されていません。

軽度の頭部外傷を負った50歳以上の患者、外傷時にLDA療法（75～100 mg）を受けている患者、神経学的検査が正常であるか、外傷前の神経学的ベースラインから変化がない患者、頭蓋内出血の証拠がない患者に提供することを提案します。アスピリン継続とアスピリン中止の効果を評価するランダム化試験への参加。

摂取およびフォローアップ検査は、研究の参加者のケアに関与するすべての医師が使用する標準フォームに従って完了します（付録1-2）。 インフォームド コンセントが得られます (付録 3)。 患者はランダム化されます。 担当の神経放射線科医が入院 CT を読み取ります。 頭蓋内出血、または頭蓋内出血の可能性がある患者は研究から除外され、脳神経外科の医師が適切にフォローします。

受傷から 2 週間後、研究看護師が電話で患者に連絡し、フォローアップ CT とクリニック評価をスケジュールし、必要に応じてフォローアップのリマインダーを送信します。 フォローアップの臨床的/神経学的検査と頭部CTは、受傷後3〜5週間で実施されます。 この研究に含まれる患者集団では、受傷後 3 ～ 5 週間でフォローアップ CT を取得することが日常的に行われています。

最終評価で、参加者は、CSDHの臨床的または画像的証拠、および他の頭蓋内出血、または心臓、血栓、または塞栓状態について評価されます。 臨床的に重大な有害な心血管または脳血管イベントの場合、IRB に通知され、患者は臨床状況に応じて適切に治療されます。 研究の完了時に、LDA予防は、必要に応じて心臓病学または他の相談とともに、臨床的に示されるように個々の患者に処方されます。

インフォームド コンセント担当の脳神経外科医は、研究の根拠とその臨床的重要性、および LDA 予防の継続または中止に伴うリスクについて十分に説明し、適格な患者に研究への参加を勧めます。 完全に意識があり、研究への参加に同意する適格な患者、または法的に権限を与えられた代理人は、インフォームド コンセント フォーム (付録 3) に署名するよう求められます。 認知症またはインフォームドコンセントを与えることを妨げるその他の併発疾患に罹患している法的保護者のいない患者は、研究から除外されます。

無作為化 すべての参加者の無作為化は、オンライン プログラムを介してリモートで実行されます。

アーム 1 の患者は、以前の指示に従ってアスピリン療法を継続するように求められます。アーム 2 の患者は、軽度の頭部外傷の後、最初の 3 ～ 5 週間はアスピリン療法を中止するよう求められます。

一次エンドポイント

• CSDH 副次評価項目の発生
• CSDHの外科的避難のための介入
• 他の臨床的に重要な頭蓋内出血の発生
• 他の頭蓋内出血の外科的避難のための介入
• 臨床的に重要な脳血管、心血管、血栓、または塞栓イベントの発生
• 脳血管、心血管、血栓、または塞栓イベントの治療のための介入

LDA予防と、患者の年齢と性別、凝固プロファイル、損傷のメカニズム、意識喪失、外傷性頭部外傷から臨床的に重要な後遺症までの経過時間など、他のさまざまな人口統計学的および臨床的変数との関係の可能性も評価されます。 虚血性心疾患患者におけるアスピリンの中止と臨床的に重要なイベントの発生率との関係を評価します。

統計分析 LDA 患者における CSDH の発生率は直接研究されていないため、現在、この研究の統計的検出力を達成するために必要な患者数を推定することはできません。 研究への登録は初年度まで継続され、この期間の参加者は推定 100 人です。 その時点での予備調査結果に基づいて、必要な研究対象者の総数を決定する予定です。

2 比率検定を使用して、LDA 療法の中止に無作為に割り付けられた患者と LDA の継続に無作為に割り付けられた患者の CSDH 率に統計的に有意な差があるかどうかを評価します。 説明変数と従属変数の間の関係は、多変量解析、ロジスティック回帰、2 つの比率検定、独立性検定など、従来のパラメトリックおよびノンパラメトリック統計手法を使用して調査されます。 変数のペア間の関連/相関のいくつかの尺度も分析されます。

100人の患者からのパイロットデータを使用して、統計学者に相談して検出力分析を実行し、必要なサンプルサイズを評価して、p <0.05の有意水準で2つのグループ間の有意差を検出する可能性を80％以上にします。