A interrupção do tratamento com aspirina após traumatismo craniano diminui a incidência de hematoma subdural crônico?

Fundamento Científico O hematoma subdural crônico (CSDH) é uma sequela bem descrita de traumatismo craniano menor na população idosa. Fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento desta condição são idade avançada, sangramento prévio, hipotensão intracraniana e terapia anticoagulante ou antiagregante antes do trauma [1-3, 10].

A terapia antiagregante, incluindo o tratamento com aspirina em baixa dose (LDA), é um fator de risco estabelecido para o desenvolvimento de CSDH. Entre os pacientes que apresentam hematoma subdural crônico, 16-76% têm história de terapia antiagregante [6, 9, 13], no entanto, ainda não está claro se o aumento do risco está relacionado ao tratamento anterior ao trauma ou à continuação do tratamento com LDA após o trauma, enquanto o hematoma supostamente está se desenvolvendo.

Isso tem implicações para a prática clínica diária. Não está claro se a terapia antiagregante contínua após um traumatismo craniano menor aumenta o risco de desenvolvimento de CSDH e, portanto, não está claro se a interrupção desse tratamento após um traumatismo craniano menor é indicada.

Nosso objetivo é avaliar se o tratamento contínuo com aspirina aumenta o risco de CSDH em pacientes com traumatismo craniano leve de 50 anos ou mais que apresentam TC de crânio negativa.

Breve revisão da literatura O risco de complicações hemorrágicas associadas à profilaxia com LDA foi amplamente relatado. Em 2006, McQuaide e Laine [4] realizaram uma revisão sistemática e metanálise para avaliar o risco relativo e absoluto de eventos adversos clinicamente relevantes em pacientes tratados com LDA ou clopidogrel para profilaxia cardiovascular. Eles incluíram ensaios clínicos randomizados comparando resultados cardiovasculares e eventos adversos em pacientes tratados com placebo, LDA e clopidogrel de 1966-2004 em sua análise. Os autores encontraram um aumento muito modesto de 0,3% (3 pacientes por mil) no risco absoluto de sangramento intracraniano associado ao uso de aspirina, embora a CSDH após traumatismo craniano não tenha sido especificamente discutida.

Um ano antes, Serebruany et al [11] compararam o risco de hemorragia associado a doses < 100mg, 100-200mg e > 200mg de aspirina em uma meta-análise de 31 estudos envolvendo 192.036 pacientes. Eles relataram eventos hemorrágicos maiores (hemorragia intracraniana; sangramento evidente com diminuição ≥ 5g/dl na hemoglobina ou ≥ 15% no hematócrito) em 1,5% dos pacientes em doses < 100 mg, 1,5% dos pacientes em 100-200 mg e 2,3% de pacientes na dose mais alta. A incidência de CSDH não foi relatada.

A aspirina tem sido associada a um risco aumentado de hemorragia intracraniana pós-operatória [5, 7] e CSDH [13]. continuar ou descontinuar a aspirina em pacientes que sofreram traumatismo craniano leve sem sinais de lesão na TC.

Tauber et al [14] avaliaram recentemente a incidência de hemorragia intracraniana secundária em um estudo prospectivo de 100 pacientes com traumatismo craniano leve de 65 anos ou mais em profilaxia com LDA. A tomografia computadorizada primária em todos os participantes não revelou nenhuma evidência de hemorragia intracraniana. A TC repetida, realizada dentro de 12-24 horas, revelou hemorragia intracraniana secundária levando à morte em um paciente, intervenção cirúrgica em um e tratamento conservador com curso clínico sem intercorrências em dois pacientes. Os autores recomendaram a repetição da TC após 12-24 horas ou 48 horas de observação hospitalar para pacientes idosos em profilaxia com LDA.

Em 2003, Spektor et al. investigaram o papel da profilaxia com LDA na evolução de achados traumáticos agudos após traumatismo craniano leve a moderado [12]. Eles avaliaram 231 pacientes, comparando aqueles em tratamento com aspirina com aqueles que não estavam. Curiosamente, os autores não encontraram aumento significativo na frequência de hemorragia intracraniana em pacientes que receberam tratamento profilático com LDA, mas não avaliaram a incidência de sangramento tardio.

Em 1992, Reymond et al revisaram as características de 39 pacientes que desenvolveram hematoma subdural crônico em uma população de 198 pacientes admitidos após traumatismo craniano grave com várias formas de sangramento intracraniano na TC original [8]. Eles descobriram que os fatores de risco para hemorragia intracraniana eram idade, consumo de álcool e anticoagulação ou terapia antiagregante. Cinco (13%) pacientes com hematoma subdural crônico foram tratados com aspirina. Os autores concluíram que os pacientes em tratamento profilático com LDA correm o risco de desenvolver hematoma subdural crônico.

Vários outros estudos avaliaram retrospectivamente o papel do tratamento com LDA na evolução de hematomas subdurais crônicos. A proporção de pacientes com hematoma subdural crônico tratados com aspirina variou amplamente. O'Brien et al relataram tratamento com LDA em 93 de 123 (76%) pacientes com hematomas espontâneos [6]. No outro extremo da escala, Rust et al. relataram este tratamento em apenas 18 de 81 pacientes (22%) [9] e Stroobandt em 16 de 100 (16%) [13].

Dois estudos relataram nenhum efeito do tratamento com aspirina na taxa de recorrência de hematomas subdurais crônicos após a drenagem. Torohashi et al [15] revisaram retrospectivamente 343 pacientes consecutivos tratados com drenagem cirúrgica para CSDH e subsequente recorrência. Os pacientes foram orientados a descontinuar a anticoagulação e a antiagregação por uma semana após a drenagem inicial. Os autores não encontraram relação estatisticamente significativa entre anticoagulação ou terapia antiagregante e recorrência de CSDH, porém a recorrência ocorreu com um intervalo menor em pacientes tratados com anticoagulação ou terapia antiagregante.

Objetivos da pesquisa Avaliar se a continuação da terapia com aspirina em baixa dose aumenta o risco de desenvolvimento de hematoma subdural crônico nas 3-5 semanas após traumatismo craniano leve em pacientes com 50 anos ou mais.

Avaliar se a interrupção da terapia com LDA diminui o risco de desenvolvimento de hematoma subdural crônico nas 3-5 semanas após traumatismo craniano leve em pacientes com 50 anos ou mais.

Avalie se a interrupção da terapia com LDA está associada a um aumento de eventos adversos clinicamente significativos, incluindo infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou eventos vasculares ou tromboembólicos nas 3-5 semanas após traumatismo craniano leve em pacientes com 50 anos ou mais.

Estabelecer um protocolo de estudo que possa servir de base para um estudo multi-institucional maior e mais definitivo.

Nossa hipótese é que a continuação do LDA não aumentará o risco de CSDH no período de acompanhamento de 3 a 5 semanas após traumatismo craniano menor.

Nossa hipótese é que a interrupção do LDA por 3-5 semanas não estará associada a um aumento no número de eventos cardiovasculares clinicamente significativos.

Significado esperado Atualmente, não há consenso sobre a continuação ou interrupção do tratamento profilático com aspirina após traumatismo craniano leve em pacientes sem evidência imediata de lesão hemorrágica. O conhecimento baseado em evidências que será adquirido neste estudo e em estudos multi-institucionais maiores terá implicações clínicas significativas.

Métodos Todos os pacientes atendidos no Departamento de Medicina de Emergência do Hadassah-Hebrew University Medical Center após traumatismo craniano são examinados pelo neurocirurgião de plantão. Uma história completa é obtida e os pacientes passam por um exame físico e neurológico completo. Pacientes que chegam ao pronto-socorro após trauma leve e são tratados com LDA no momento da lesão são rotineiramente encaminhados para TC de crânio imediata sem contraste. Exames de sangue para avaliar tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, INR e contagem de plaquetas são realizados. Uma história detalhada é obtida para determinar o motivo da terapia com aspirina. Pacientes com TC de crânio negativa para achados traumáticos e com exame neurológico normal ou sem alteração da linha de base neurológica antes do trauma recebem alta do departamento de emergência. A política referente à continuação ou descontinuação do LDA após traumatismo craniano leve não está bem estabelecida.

Propomos oferecer aos pacientes com 50 anos ou mais que sofreram traumatismo craniano leve, que estão em terapia com LDA (75-100 mg) no momento do trauma, que apresentam exame neurológico normal ou sem alteração da linha de base neurológica antes do trauma, sem evidência de hemorragia intracraniana na TC inicial e que atendem a outros critérios de inclusão e exclusão, participação em um estudo randomizado para avaliar os efeitos da continuação da aspirina versus interrupção da aspirina.

Os exames de admissão e acompanhamento serão preenchidos de acordo com os formulários padrão que serão usados ​​por todos os médicos envolvidos no atendimento dos participantes do estudo (Apêndice 1-2). O consentimento informado será obtido (Apêndice 3). Os pacientes serão randomizados. Um neurorradiologista responsável fará a leitura da TC de admissão. Pacientes com achado de hemorragia intracraniana, ou possível hemorragia intracraniana, serão excluídos do estudo e acompanhados adequadamente por um médico do Departamento de Neurocirurgia.

Duas semanas após a lesão, uma enfermeira do estudo entrará em contato com os pacientes por telefone para agendar TC de acompanhamento e avaliação clínica, com lembretes de acompanhamento conforme necessário. Exame clínico/neurológico de acompanhamento e TC de crânio serão realizados 3-5 semanas após a lesão. A obtenção de TC de acompanhamento 3-5 semanas após a lesão é rotina na população de pacientes incluída neste estudo.

Na avaliação final, os participantes serão avaliados quanto à evidência clínica ou de imagem de CSDH, bem como outras hemorragias intracranianas ou condições cardíacas, trombóticas ou embólicas. No caso de um evento cardiovascular ou cerebrovascular adverso clinicamente significativo, o IRB será notificado e o paciente será tratado conforme apropriado para a situação clínica. Após a conclusão do estudo, a profilaxia de LDA será prescrita para pacientes individuais conforme indicação clínica, com cardiologia ou outra consulta apropriada.

Consentimento Informado O neurocirurgião responsável explicará completamente a base do estudo e sua importância clínica, bem como os riscos envolvidos com a continuação ou interrupção da profilaxia de LDA, e convidará o paciente elegível a participar do estudo. Os pacientes elegíveis que estiverem plenamente conscientes e que concordarem em participar do estudo, ou seus representantes legalmente autorizados, deverão assinar um termo de consentimento informado (Apêndice 3). Os pacientes sem responsável legal que sofram de demência ou qualquer outra doença concomitante que os impeça de dar o consentimento informado serão excluídos do estudo.

Randomização A randomização de todos os participantes será realizada remotamente por meio de um programa online.

Os pacientes do braço 1 serão solicitados a continuar a terapia com aspirina de acordo com as instruções anteriores; aqueles no braço 2 serão solicitados a interromper a terapia com aspirina nas primeiras 3-5 semanas após o traumatismo craniano leve.

Ponto final primário

• Ocorrência de pontos finais secundários CSDH
• Intervenção para evacuação cirúrgica de CSDH
• Ocorrência de outra hemorragia intracraniana clinicamente significativa
• Intervenção para evacuação cirúrgica de outras hemorragias intracranianas
• Ocorrência de evento cerebrovascular, cardiovascular, trombólico ou embólico clinicamente significativo
• Intervenção para tratamento de eventos cerebrovasculares, cardiovasculares, trombólicos ou embólicos

A possível relação entre a profilaxia de LDA e uma variedade de outras variáveis ​​demográficas e clínicas também será avaliada, incluindo idade e sexo do paciente, perfil de coagulação, mecanismo de lesão, perda de consciência e tempo decorrido desde traumatismo cranioencefálico até qualquer sequela clinicamente significativa. Avaliaremos a relação entre a interrupção da aspirina e a incidência de eventos clinicamente significativos em pacientes com cardiopatia isquêmica.

Análise estatística Uma vez que a incidência de CSDH em pacientes em LDA não foi estudada diretamente, não é possível estimar o número de pacientes necessários para obter poder estatístico para esta pesquisa. A inscrição no estudo continuará durante o primeiro ano, com uma estimativa de 100 participantes neste período. Com base nos resultados preliminares nesse ponto, esperamos determinar a população de estudo total necessária.

O teste de duas proporções será usado para avaliar se há uma diferença estatisticamente significativa na taxa de CSDH em pacientes randomizados para cessação da terapia LDA e aqueles randomizados para a continuação da LDA. As relações entre as variáveis ​​explicativas e dependentes serão exploradas com métodos estatísticos paramétricos e não paramétricos clássicos, incluindo análise multivariada, regressão logística, teste de duas proporções e teste de independência. Serão também analisadas diversas medidas de associação/correlação entre pares de variáveis.

Com os dados piloto de 100 pacientes, nosso estatístico será consultado para realizar uma análise de poder para avaliar o tamanho amostral necessário para ter mais de 80% de chance de detectar uma diferença significativa entre os dois grupos em nível de significância de p < 0,05.