Czy przerwanie leczenia aspiryną po urazie głowy zmniejsza częstość występowania przewlekłego krwiaka podtwardówkowego?

Podstawy naukowe Przewlekły krwiak podtwardówkowy (CSDH) jest dobrze opisanym następstwem drobnych urazów głowy u osób w podeszłym wieku. Znanymi czynnikami ryzyka rozwoju tego schorzenia są: podeszły wiek, przebyte krwawienia, niedociśnienie śródczaszkowe oraz stosowane przed urazem leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwagregacyjne [1-3, 10].

Terapia antyagregacyjna, w tym leczenie małymi dawkami aspiryny (LDA), jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju CSDH. Wśród pacjentów zgłaszających się z przewlekłym krwiakiem podtwardówkowym 16-76% miało w wywiadzie terapię antyagregacyjną [6, 9, 13], jednak pozostaje niejasne, czy zwiększone ryzyko jest związane z leczeniem przed urazem, czy z kontynuacją leczenia LDA po urazie, podczas gdy krwiak rzekomo się rozwija.

Ma to wpływ na codzienną praktykę kliniczną. Nie jest jasne, czy kontynuacja terapii antyagregacyjnej po niewielkim urazie głowy zwiększa ryzyko rozwoju CSDH, a zatem nie jest jasne, czy przerwanie takiego leczenia po niewielkim urazie głowy jest wskazane.

Naszym celem jest ocena, czy dalsze leczenie aspiryną zwiększa ryzyko CSDH u pacjentów z łagodnym urazem głowy w wieku 50 lat i starszych, u których CT głowy jest ujemna.

Krótki przegląd piśmiennictwa Ryzyko powikłań krwotocznych związanych z profilaktyką LDA zostało szeroko opisane. W 2006 roku McQuaide i Laine [4] przeprowadzili przegląd systematyczny i metaanalizę w celu oceny względnego i bezwzględnego ryzyka wystąpienia istotnych klinicznie zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych LDA lub klopidogrelem w profilaktyce sercowo-naczyniowej. W swojej analizie uwzględnili randomizowane kontrolowane badania porównujące wyniki sercowo-naczyniowe i zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych placebo, LDA i klopidogrelem w latach 1966-2004. Autorzy stwierdzili bardzo niewielki wzrost o 0,3% (3 pacjentów na tysiąc) bezwzględnego ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego związanego ze stosowaniem aspiryny, chociaż CSDH po urazie głowy nie zostało szczegółowo omówione.

Rok wcześniej Serebruany i wsp. [11] porównali ryzyko krwotoku związane z dawkami aspiryny <100 mg, 100-200 mg i >200 mg w metaanalizie 31 badań z udziałem 192 036 pacjentów. Zgłaszali oni ciężkie krwawienia (krwawienie wewnątrzczaszkowe; jawne krwawienie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ≥ 5 g/dl lub hematokrytu o ≥ 15%) u 1,5% pacjentów otrzymujących dawki < 100 mg, 1,5% pacjentów otrzymujących dawki 100-200 mg i 2,3% pacjentów otrzymujących najwyższą dawkę. Nie zgłoszono występowania CSDH.

Aspiryna jest związana ze zwiększonym ryzykiem krwotoku śródczaszkowego po operacji [5, 7] i CSDH [13]. Jednak pomimo mocnych dowodów na to, że leczenie aspiryną zwiększa ryzyko krwotoku śródczaszkowego, zaskakująco brakuje badań, które mogłyby pomóc w podjęciu decyzji kontynuować lub odstawić aspirynę u pacjentów, którzy doznali lekkiego urazu głowy bez oznak urazu w tomografii komputerowej.

Tauber i wsp. [14] niedawno ocenili częstość występowania wtórnego krwotoku śródczaszkowego w badaniu prospektywnym obejmującym 100 pacjentów z łagodnymi urazami głowy w wieku 65 lat i starszych, stosujących profilaktykę LDA. Pierwotne badanie TK u wszystkich uczestników nie wykazało krwotoku śródczaszkowego. Ponowna tomografia komputerowa, wykonana w ciągu 12-24 godzin, wykazała wtórny krwotok śródczaszkowy prowadzący do zgonu u jednego pacjenta, interwencji chirurgicznej u jednego i leczenia zachowawczego z niepowikłanym przebiegiem klinicznym u dwóch pacjentów. Autorzy zalecili powtórzenie CT po 12-24 godzinach lub 48-godzinnej obserwacji wewnątrzszpitalnej u pacjentów w podeszłym wieku, którzy otrzymali profilaktykę LDA.

W 2003 roku Spektor i in. badali rolę profilaktyki LDA w powstawaniu ostrych objawów urazowych po łagodnym do umiarkowanego urazie głowy [12]. Ocenili 231 pacjentów, porównując tych, którzy byli leczeni aspiryną, z tymi, którzy tego nie robili. Co ciekawe, autorzy nie stwierdzili istotnego wzrostu częstości krwotoków śródczaszkowych u pacjentów otrzymujących profilaktycznie LDA, nie oceniali jednak częstości krwawień opóźnionych.

W 1992 roku Reymond i wsp. dokonali przeglądu charakterystyki 39 pacjentów, u których rozwinął się przewlekły krwiak podtwardówkowy w populacji 198 pacjentów przyjętych po ciężkim urazie głowy z różnymi postaciami krwawienia śródczaszkowego w pierwotnej tomografii komputerowej [8]. Odkryli, że czynnikami ryzyka krwotoku śródczaszkowego były wiek, spożywanie alkoholu oraz terapia przeciwzakrzepowa lub antyagregacyjna. Pięciu (13%) pacjentów z przewlekłym krwiakiem podtwardówkowym było leczonych aspiryną. Autorzy stwierdzili, że pacjenci leczeni profilaktycznie LDA są narażeni na ryzyko rozwoju przewlekłego krwiaka podtwardówkowego.

Kilka innych badań retrospektywnie oceniało rolę leczenia LDA w rozwoju przewlekłych krwiaków podtwardówkowych. Odsetek pacjentów z przewlekłym krwiakiem podtwardówkowym leczonych aspiryną był bardzo zróżnicowany. O'Brien i wsp. opisali leczenie LDA u 93 ze 123 (76%) pacjentów z samoistnymi krwiakami [6]. Na drugim końcu skali Rust i in. opisali to leczenie tylko u 18 z 81 pacjentów (22%) [9], a Stroobandt u 16 ze 100 (16%) [13].

W dwóch badaniach nie stwierdzono wpływu leczenia aspiryną na częstość nawrotów przewlekłych krwiaków podtwardówkowych po drenażu. Torohashi i wsp. [15] dokonali retrospektywnego przeglądu 343 kolejnych pacjentów leczonych drenażem chirurgicznym z powodu CSDH i późniejszego nawrotu. Pacjentom zalecono przerwanie leczenia przeciwkrzepliwego i antyagregacyjnego przez tydzień po wstępnym drenażu. Autorzy nie stwierdzili istotnego statystycznie związku między leczeniem przeciwzakrzepowym lub przeciwagregacyjnym a nawrotem CSDH, jednak u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwagregacyjnymi nawroty występowały z krótszym odstępem czasu.

Cele badawcze Ocena, czy kontynuacja terapii małymi dawkami aspiryny zwiększa ryzyko rozwoju przewlekłego krwiaka podtwardówkowego w ciągu 3-5 tygodni po lekkim urazie głowy u pacjentów w wieku 50 lat i starszych.

Oceń, czy zaprzestanie leczenia LDA zmniejsza ryzyko rozwoju przewlekłego krwiaka podtwardówkowego w ciągu 3-5 tygodni po lekkim urazie głowy u pacjentów w wieku 50 lat i starszych.

Ocenić, czy przerwanie leczenia LDA wiąże się ze wzrostem klinicznie istotnych działań niepożądanych, w tym zawału mięśnia sercowego, przemijającego napadu niedokrwiennego lub zdarzeń naczyniowych lub zakrzepowo-zatorowych w ciągu 3-5 tygodni po łagodnym urazie głowy u pacjentów w wieku 50 lat i starszych.

Stwórz protokół badania, który może służyć jako podstawa większego i bardziej ostatecznego badania wieloinstytucjonalnego.

Stawiamy hipotezę, że kontynuacja LDA nie zwiększy ryzyka CSDH w 3-5 tygodniowym okresie obserwacji po niewielkim urazie głowy.

Stawiamy hipotezę, że odstawienie LDA na 3-5 tygodni nie będzie wiązało się ze wzrostem liczby klinicznie istotnych incydentów sercowo-naczyniowych.

Oczekiwane znaczenie Obecnie nie ma konsensusu co do kontynuacji lub przerwania profilaktycznego leczenia aspiryną po łagodnym urazie głowy u pacjentów bez natychmiastowych objawów urazu krwotocznego. Wiedza oparta na dowodach, która zostanie zdobyta w tym badaniu oraz z większych badań wieloinstytucjonalnych, będzie miała znaczące implikacje kliniczne.

Metody Wszyscy pacjenci przyjmowani w Oddziale Medycyny Ratunkowej Centrum Medycznego Uniwersytetu Hebrajskiego Hadassah po urazie głowy są badani przez dyżurnego neurochirurga. Pobierany jest pełny wywiad, a pacjenci poddawani są dokładnemu badaniu fizykalnemu i neurologicznemu. Pacjenci zgłaszający się na oddział ratunkowy po lekkim urazie, leczeni LDA w momencie urazu, są rutynowo kierowani na natychmiastową TK głowy bez kontrastu. Wykonuje się badania krwi w celu oceny czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny, INR i liczby płytek krwi. Szczegółowy wywiad jest pobierany w celu ustalenia przyczyny leczenia aspiryną. Chorzy z ujemnym wynikiem TK głowy w kierunku urazu oraz z prawidłowym badaniem neurologicznym lub brakiem zmian w stosunku do stanu wyjściowego przed urazem są wypisywani z oddziału ratunkowego. Zasady dotyczące kontynuacji lub przerwania LDA po łagodnym urazie głowy nie są dobrze ugruntowane.

Proponujemy zaoferować pacjentom w wieku 50 lat i starszym, którzy doznali lekkiego urazu głowy, którzy są na terapii LDA (75-100 mg) w czasie urazu, którzy mają prawidłowe badanie neurologiczne lub nie mają zmian w stosunku do stanu wyjściowego neurologicznego przed urazem, bez cech krwotoku śródczaszkowego na wstępnej tomografii komputerowej i którzy spełniają inne kryteria włączenia i wyłączenia, udział w randomizowanym badaniu mającym na celu ocenę skutków kontynuacji przyjmowania aspiryny w porównaniu z zaprzestaniem przyjmowania aspiryny.

Badania wstępne i kontrolne będą przeprowadzane według standardowych formularzy, które będą stosowane przez wszystkich lekarzy zaangażowanych w opiekę nad uczestnikami badania (załączniki 1-2). Uzyskana zostanie świadoma zgoda (załącznik 3). Pacjenci będą randomizowani. Prowadzący neuroradiolog przeczyta wstępną tomografię komputerową. Pacjenci ze stwierdzonym krwotokiem śródczaszkowym lub możliwym krwotokiem śródczaszkowym zostaną wykluczeni z badania i odpowiednio obserwowani przez lekarza z Oddziału Neurochirurgii.

Dwa tygodnie po urazie pielęgniarka uczestnicząca w badaniu skontaktuje się z pacjentami telefonicznie, aby umówić się na kontrolną tomografię komputerową i ocenę kliniki, z przypomnieniami o kontynuacji w razie potrzeby. Kontrolne badanie kliniczne/neurologiczne oraz tomografia komputerowa głowy zostaną wykonane 3-5 tygodni po urazie. Wykonanie kontrolnej TK po 3-5 tygodniach od urazu jest rutyną w populacji pacjentów objętej niniejszym badaniem.

Podczas oceny końcowej uczestnicy zostaną poddani ocenie pod kątem klinicznych lub obrazowych dowodów CSDH, jak również innych krwotoków wewnątrzczaszkowych lub stanu serca, zakrzepicy lub zatorowości. W przypadku klinicznie istotnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego IRB zostanie powiadomiony, a pacjent będzie leczony odpowiednio do sytuacji klinicznej. Po zakończeniu badania poszczególnym pacjentom zostanie przepisana profilaktyka LDA zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w razie potrzeby po konsultacji kardiologicznej lub innej.

Świadoma zgoda Prowadzący neurochirurg w pełni wyjaśni podstawy badania i jego znaczenie kliniczne, a także ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem profilaktyki LDA i zaprosi kwalifikującego się pacjenta do udziału w badaniu. Kwalifikujący się pacjenci, którzy są w pełni świadomi i wyrażą zgodę na udział w badaniu lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele zostaną poproszeni o podpisanie formularza świadomej zgody (Załącznik 3). Pacjenci bez opiekuna prawnego, cierpiący na otępienie lub inną współistniejącą chorobę uniemożliwiającą wyrażenie świadomej zgody, zostaną wykluczeni z badania.

Randomizacja Randomizacja wszystkich uczestników zostanie przeprowadzona zdalnie za pośrednictwem programu online.

Pacjenci w ramieniu 1 zostaną poproszeni o kontynuowanie leczenia aspiryną zgodnie z wcześniejszymi instrukcjami; osoby z grupy 2 zostaną poproszone o przerwanie terapii aspiryną przez pierwsze 3-5 tygodni po łagodnym urazie głowy.

Główny punkt końcowy

• Występowanie drugorzędowych punktów końcowych CSDH
• Interwencja w celu chirurgicznej ewakuacji CSDH
• Występowanie innego klinicznie istotnego krwotoku śródczaszkowego
• Interwencja w celu chirurgicznego usunięcia innego krwotoku śródczaszkowego
• Wystąpienie klinicznie istotnego zdarzenia mózgowo-naczyniowego, sercowo-naczyniowego, zakrzepowego lub zatorowego
• Interwencja w leczeniu zdarzeń naczyniowo-mózgowych, sercowo-naczyniowych, zakrzepowych lub zatorowych

Oceniony zostanie również możliwy związek między profilaktyką LDA a różnymi innymi zmiennymi demograficznymi i klinicznymi, w tym wiekiem i płcią pacjenta, profilem krzepnięcia, mechanizmem urazu, utratą przytomności i czasem, jaki upłynął od urazowego urazu głowy do jakichkolwiek klinicznie istotnych następstw. Ocenimy związek między odstawieniem aspiryny a występowaniem klinicznie istotnych zdarzeń u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Analiza statystyczna Ponieważ częstość występowania CSDH u pacjentów przyjmujących LDA nie była badana bezpośrednio, obecnie nie jest możliwe oszacowanie liczby pacjentów wymaganej do uzyskania mocy statystycznej dla tego badania. Zapisy na studia będą kontynuowane przez pierwszy rok, z szacunkową liczbą 100 uczestników w tym okresie. Na podstawie wstępnych ustaleń w tym momencie spodziewamy się określić całkowitą wymaganą populację badawczą.

Test dwóch proporcji posłuży do oceny, czy istnieje statystycznie istotna różnica w częstości występowania CSDH u pacjentów zrandomizowanych do przerwania terapii LDA i tych zrandomizowanych do kontynuacji LDA. Relacje między zmiennymi objaśniającymi i zależnymi będą badane klasycznymi parametrycznymi i nieparametrycznymi metodami statystycznymi, w tym analizą wielowymiarową, regresją logistyczną, testem dwóch proporcji i testem niezależności. Przeanalizowanych zostanie również kilka miar powiązań/korelacji między parami zmiennych.

Mając dane pilotażowe od 100 pacjentów, nasz statystyk zostanie skonsultowany w celu przeprowadzenia analizy mocy w celu oceny wymaganej wielkości próby, aby mieć ponad 80% szans na wykrycie istotnej różnicy między dwiema grupami na poziomie istotności p < 0,05.