Minskar avbrytande av aspirinbehandling efter huvudtrauma förekomsten av kroniskt subduralt hematom?

Vetenskaplig bakgrund Kroniskt subduralt hematom (CSDH) är en välbeskriven följd av mindre huvudtrauma hos den äldre befolkningen. Kända riskfaktorer för utveckling av detta tillstånd är hög ålder, tidigare blödningar, intrakraniell hypotoni och antikoagulantia eller antiaggregerande behandling före traumat [1-3, 10].

Anti-aggregationsterapi, inklusive behandling med lågdos acetylsalicylsyra (LDA) är en etablerad riskfaktor för utveckling av en CSDH. Bland patienter som uppvisar ett kroniskt subduralt hematom har 16-76 % en historia av antiaggregationsterapi [6, 9, 13], men det är fortfarande oklart om den ökade risken är relaterad till behandling före traumat eller till fortsatt behandling med LDA efter traumat, medan hematomet lär utvecklas.

Detta har konsekvenser för den dagliga kliniska praktiken. Det är oklart om fortsatt antiaggregationsbehandling efter ett mindre huvudtrauma ökar risken för utveckling av CSDH, och därför är det oklart om ett upphörande av sådan behandling efter ett mindre huvudtrauma är indicerat.

Vi syftar till att bedöma om fortsatt aspirinbehandling ökar risken för CSDH hos patienter med lindrigt huvudtrauma 50 år och äldre som uppvisar negativ huvud-CT.

Kort genomgång av litteraturen Risken för blödningskomplikationer i samband med LDA-profylax har rapporterats omfattande. År 2006 utförde McQuaide och Laine [4] en systematisk översikt och metaanalys för att bedöma den relativa och absoluta risken för kliniskt relevanta biverkningar hos patienter som behandlats med LDA eller klopidogrel för kardiovaskulär profylax. De inkluderade randomiserade kontrollerade studier som jämförde kardiovaskulära resultat och biverkningar hos patienter som behandlats med placebo, LDA och klopidogrel från 1966-2004 i sin analys. Författarna fann en mycket blygsam 0,3% (3 patienter promille) ökning av den absoluta risken för intrakraniell blödning i samband med användningen av acetylsalicylsyra, även om CSDH i kölvattnet av huvudtrauma inte diskuterades specifikt.

Ett år tidigare jämförde Serebruany et al [11] risken för blödning förknippad med < 100 mg, 100-200 mg och > 200 mg doser av acetylsalicylsyra i en metaanalys av 31 studier med 192 036 patienter. De rapporterade större blödningshändelser (intrakraniell blödning; öppen blödning med minskning ≥ 5 g/dl i hemoglobin eller ≥ 15 % i hematokrit) hos 1,5 % av patienterna på doser < 100 mg, 1,5 % av patienterna vid 100-200 mg och 2,3 % av patienter på den högsta dosen. Incidensen av CSDH rapporterades inte.

Aspirin har associerats med en ökad risk för postoperativ intrakraniell blödning [5, 7] och CSDH [13] Men trots de starka bevisen att aspirinbehandling ökar risken för intrakraniell blödning, finns det en överraskande brist på forskning som styr beslutet att fortsätta eller avbryta behandlingen med acetylsalicylsyra hos patienter som har fått lindrigt huvudtrauma utan tecken på skada på CT.

Tauber et al [14] utvärderade nyligen förekomsten av sekundär intrakraniell blödning i en prospektiv studie av 100 milda huvudtraumapatienter 65 år och äldre på LDA-profylax. Primär CT-skanning av alla deltagare visade inga tecken på intrakraniell blödning. Upprepad CT, utförd inom 12-24 timmar, avslöjade sekundär intrakraniell blödning som ledde till döden hos en patient, kirurgisk ingrepp i en och konservativ behandling med ett händelselöst kliniskt förlopp hos två patienter. Författarna rekommenderade upprepad CT efter 12-24 timmar eller 48 timmars observation på sjukhus för äldre patienter på LDA-profylax.

2003, Spektor et al. undersökte rollen av LDA-profylax i utvecklingen av akuta traumatiska fynd efter en mild till måttlig huvudskada [12]. De utvärderade 231 patienter och jämförde de som fick aspirinbehandling med de som inte gjorde det. Intressant nog fann författarna ingen signifikant ökning av frekvensen av intrakraniell blödning hos patienter som fick profylaktisk LDA-behandling, men de bedömde inte förekomsten av fördröjd blödning.

1992 granskade Reymond et al egenskaperna hos 39 patienter som utvecklade kroniskt subduralt hematom i en population av 198 patienter inlagda efter allvarligt huvudtrauma med olika former av intrakraniell blödning på original CT [8]. De fann att riskfaktorer för intrakraniell blödning var ålder, alkoholkonsumtion och antikoagulations- eller antiaggregationsterapi. Fem (13%) patienter med kroniskt subduralt hematom hade behandlats med aspirin. Författarna drog slutsatsen att patienter på profylaktisk LDA-behandling löper risk att utveckla kroniskt subduralt hematom.

Flera andra studier utvärderade retrospektivt rollen av LDA-behandling i utvecklingen av kroniska subdurala hematom. Andelen patienter med kroniskt subduralt hematom som behandlades med aspirin varierade stort. O'Brien et al rapporterade behandling med LDA hos 93 av 123 (76%) patienter med spontana hematom [6]. I andra änden av skalan, Rust et al. rapporterade denna behandling hos endast 18 av 81 patienter (22%) [9] och Stroobandt hos 16 av 100 (16%) [13].

Två studier rapporterade ingen effekt av aspirinbehandling på återfallsfrekvensen av kroniska subdurala hematom efter dränering. Torohashi et al [15] granskade retrospektivt 343 på varandra följande patienter som behandlats med kirurgiskt dränering för CSDH och efterföljande återfall. Patienterna rekommenderades att avbryta antikoagulering och antiaggregation i en vecka efter initial dränering. Författarna fann inget statistiskt signifikant samband mellan antikoagulations- eller antiaggregationsterapi och återfall av CSDH, men återfall inträffade med ett kortare intervall hos patienter som behandlades med antikoagulerings- eller antiaggregationsterapi.

Forskningsmål Bedöma om fortsatt lågdosbehandling med acetylsalicylsyra ökar risken för utveckling av kroniskt subduralt hematom under 3-5 veckor efter lindrigt huvudtrauma hos patienter 50 år och äldre.

Bedöm om upphörande av LDA-behandling minskar risken för utveckling av kroniskt subduralt hematom under 3-5 veckor efter mild huvudskada hos patienter 50 år och äldre.

Bedöm om ett upphörande av LDA-behandling är associerat med en ökning av kliniskt signifikanta biverkningar, inklusive hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack eller vaskulära eller trombo-emboliska händelser under 3-5 veckor efter mild huvudtrauma hos patienter 50 år och äldre.

Upprätta ett studieprotokoll som kan ligga till grund för en större och mer definitiv multiinstitutionell studie.

Vi antar att fortsatt LDA inte kommer att öka risken för CSDH under 3-5 veckors uppföljningsperiod efter mindre huvudtrauma.

Vi antar att utsättning av LDA under 3-5 veckor inte kommer att vara associerad med en ökning av antalet kliniskt signifikanta kardiovaskulära händelser.

Förväntad betydelse Det finns för närvarande ingen konsensus om fortsatt eller upphörande av profylaktisk aspirinbehandling efter lindrigt huvudtrauma hos patienter utan omedelbara tecken på hemorragisk skada. Den evidensbaserade kunskap som kommer att erhållas i denna studie och från större multiinstitutionella studier kommer att ha betydande kliniska implikationer.

Metod Alla patienter som ses på Hadassah-Hebrew University Medical Centers avdelning för akutmedicin efter huvudtrauma undersöks av jourhavande neurokirurg. En fullständig historia tas, och patienter genomgår en grundlig fysisk och neurologisk undersökning. Patienter som rapporterar till akutmottagningen efter lindriga trauman och som behandlas med LDA vid tidpunkten för skadan hänvisas rutinmässigt till omedelbar huvud-CT utan kontrast. Blodprover för att bedöma protrombintid, partiell tromboplastintid, INR och trombocytantal utförs. En detaljerad historia tas för att fastställa orsaken till aspirinbehandling. Patienter med huvud-CT som är negativ för traumatiska fynd, och med normal neurologisk undersökning eller ingen förändring från neurologisk baslinje före trauma, skrivs ut från akutmottagningen. Policyn för fortsatt eller avbrytande av LDA efter lätt huvudtrauma är inte väl etablerad.

Vi föreslår att erbjuda patienter i åldern 50 och uppåt som lider av lindrigt huvudtrauma, som går på LDA-terapi (75-100 mg) vid tidpunkten för traumat, som har normal neurologisk undersökning eller ingen förändring från neurologisk baslinje före trauma, inga tecken på intrakraniell blödning på initial CT, och som uppfyller andra inklusions- och uteslutningskriterier, deltagande i en randomiserad studie för att bedöma effekterna av aspirinfortsättning kontra utsättande av aspirin.

Intags- och uppföljningsundersökningar kommer att genomföras enligt standardformulär som kommer att användas av alla läkare som är involverade i vården av deltagare i studien (bilaga 1-2). Informerat samtycke kommer att erhållas (bilaga 3). Patienterna kommer att randomiseras. En behandlande neuroradiolog kommer att läsa intagnings-CT. Patienter med upptäckt av intrakraniell blödning eller möjlig intrakraniell blödning kommer att uteslutas från studien och följas på lämpligt sätt av en läkare från neurokirurgiska avdelningen.

Två veckor efter skadan kommer en studiesjuksköterska att kontakta patienter per telefon för att schemalägga uppföljande CT och klinikutvärdering, med uppföljningspåminnelser vid behov. Uppföljande klinisk/neurologisk undersökning och huvud-CT kommer att utföras 3-5 veckor efter skadan. Att uppnå uppföljning CT 3-5 veckor efter skadan är rutin i patientpopulationen som ingår i denna studie.

Vid den slutliga bedömningen kommer deltagarna att utvärderas med avseende på kliniska eller avbildningsbevis på CSDH såväl som andra intrakraniella blödningar eller hjärt-, trombotiska eller emboliska tillstånd. I fallet med en kliniskt signifikant negativ kardiovaskulär eller cerebrovaskulär händelse kommer IRB att meddelas och patienten kommer att behandlas på lämpligt sätt för den kliniska situationen. Vid avslutad studie kommer LDA-profylax att ordineras för enskilda patienter enligt klinisk indikation, med kardiologi eller annan konsultation som är lämpligt.

Informerat samtycke Den behandlande neurokirurgen kommer att fullständigt förklara grunden för studien och dess kliniska betydelse, såväl som riskerna med fortsatt eller upphörande av LDA-profylax, och bjuda in den kvalificerade patienten att delta i studien. Berättigade patienter som är vid fullt medvetande och som samtycker till att delta i studien, eller deras juridiskt auktoriserade representanter, kommer att uppmanas att underteckna ett informerat samtyckesformulär (bilaga 3). Patienter utan vårdnadshavare som lider av demens eller någon annan samtidig sjukdom som hindrar dem från att ge informerat samtycke kommer att uteslutas från studien.

Randomisering Randomisering av alla deltagare kommer att utföras på distans via ett onlineprogram.

Patienter i arm 1 kommer att uppmanas att fortsätta sin aspirinbehandling enligt tidigare instruktioner; de i arm 2 kommer att uppmanas att avbryta aspirinbehandlingen under de första 3-5 veckorna efter deras milda huvudtrauma.

Primär slutpunkt

• Förekomst av CSDH Secondary Endpoints
• Intervention för kirurgisk evakuering av CSDH
• Förekomst av annan kliniskt signifikant intrakraniell blödning
• Intervention för kirurgisk evakuering av annan intrakraniell blödning
• Förekomst av kliniskt signifikant cerebrovaskulär, kardiovaskulär, trombolisk eller embolisk händelse
• Intervention för behandling av cerebrovaskulär, kardiovaskulär, trombolisk eller embolisk händelse

Det möjliga sambandet mellan LDA-profylax och en mängd andra demografiska och kliniska variabler kommer också att bedömas, inklusive patientens ålder och kön, koagulationsprofil, skademekanism, förlust av medvetande och tid som går från traumatisk huvudskada till eventuella kliniskt signifikanta följdsjukdomar. Vi kommer att bedöma sambandet mellan utsättande av aspirin och förekomsten av kliniskt signifikanta händelser hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom.

Statistisk analys Eftersom förekomsten av CSDH hos patienter på LDA inte har studerats direkt, är det för närvarande inte möjligt att uppskatta antalet patienter som krävs för att uppnå statistisk styrka för denna forskning. Studieregistreringen kommer att fortsätta under det första året, med uppskattningsvis 100 deltagare under denna period. Baserat på preliminära resultat vid den tidpunkten förväntar vi oss att bestämma den totala erforderliga studiepopulationen.

Testet med två proportioner kommer att användas för att bedöma om det finns en statistiskt signifikant skillnad i frekvensen av CSDH hos patienter som randomiserats till upphörande av LDA-terapi och de som randomiserats till fortsättning av LDA. Relationer mellan de förklarande beroende variablerna kommer att utforskas med klassiska parametriska och icke-parametriska statistiska metoder, inklusive multivariatanalys, logistisk regression, tvåproportionstestet och oberoendestestet. Flera mått på association/korrelation mellan par av variabler kommer också att analyseras.

Med pilotdata från 100 patienter kommer vår statistiker att konsulteras för att utföra en effektanalys för att bedöma den erforderliga provstorleken för att ha en större än 80 % chans att upptäcka en signifikant skillnad mellan de två grupperna vid signifikansnivån p < 0,05.