Formindsker seponering af aspirinbehandling efter hovedtraume forekomsten af ​​kronisk subduralt hæmatom?

Videnskabelig baggrund Kronisk subduralt hæmatom (CSDH) er en velbeskrevet følgetilstand af mindre hovedtraumer hos den ældre befolkning. Kendte risikofaktorer for udviklingen af ​​denne tilstand er alderdom, tidligere blødninger, intrakraniel hypotension og antikoagulerende eller antiaggregerende behandling før traumet [1-3, 10].

Anti-aggregationsterapi, herunder behandling med lavdosis aspirin (LDA) er en etableret risikofaktor for udvikling af en CSDH. Blandt patienter med et kronisk subduralt hæmatom har 16-76 % en historie med antiaggregationsterapi [6, 9, 13], men det er fortsat uklart, om den øgede risiko er relateret til behandling forud for traumet eller til den fortsatte behandling med LDA efter traumet, mens hæmatomet angiveligt er under udvikling.

Dette har betydning for den daglige kliniske praksis. Det er uklart, om fortsat antiaggregationsbehandling efter et mindre hovedtraume øger risikoen for udvikling af en CSDH, og det er derfor uklart, om ophør af en sådan behandling efter et mindre hovedtraume er indiceret.

Vi sigter på at vurdere, om fortsat aspirinbehandling øger risikoen for CSDH hos patienter med mild hovedtraume på 50 år og ældre, som har negativ hoved-CT.

Kort gennemgang af litteraturen Risikoen for blødningskomplikationer forbundet med LDA-profylakse er blevet omfattende rapporteret. I 2006 udførte McQuaide og Laine [4] en systematisk gennemgang og metaanalyse for at vurdere den relative og absolutte risiko for klinisk relevante bivirkninger hos patienter behandlet med LDA eller clopidogrel til kardiovaskulær profylakse. De inkluderede randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede kardiovaskulære udfald og bivirkninger hos patienter behandlet med placebo, LDA og clopidogrel fra 1966-2004 i deres analyse. Forfatterne fandt en meget beskeden 0,3% (3 patienter promille) stigning i den absolutte risiko for intrakraniel blødning forbundet med brugen af ​​aspirin, selvom CSDH i kølvandet på hovedtraume ikke blev specifikt diskuteret.

Et år tidligere sammenlignede Serebruany et al [11] risikoen for blødning forbundet med < 100 mg, 100-200 mg og > 200 mg doser af aspirin i en meta-analyse af 31 undersøgelser, der involverede 192.036 patienter. De rapporterede større blødningshændelser (intrakraniel blødning; åbenlys blødning med et fald på ≥ 5 g/dl i hæmoglobin eller ≥ 15 % i hæmatokrit) hos 1,5 % af patienterne på doser < 100 mg, 1,5 % af patienterne ved 100-200 mg og 2,3 % af patienter på den højeste dosis. Forekomst af CSDH blev ikke rapporteret.

Aspirin er blevet forbundet med en øget risiko for postoperativ intrakraniel blødning [5, 7] og CSDH [13] Men på trods af de stærke beviser for, at aspirinbehandling øger risikoen for intrakraniel blødning, er der en overraskende mangel på forskning, der styrer beslutningen at fortsætte eller seponere aspirin hos patienter, der har pådraget sig mildt hovedtraume uden tegn på skade på CT.

Tauber et al [14] vurderede for nylig forekomsten af ​​sekundær intrakraniel blødning i en prospektiv undersøgelse af 100 milde hovedtraumepatienter 65 år og ældre på LDA-profylakse. Primær CT-scanning hos alle deltagere afslørede ingen tegn på intrakraniel blødning. Gentagen CT, udført inden for 12-24 timer, afslørede sekundær intrakraniel blødning, der førte til død hos én patient, kirurgisk indgreb hos én patient og konservativ behandling med et hændelsesløst klinisk forløb hos to patienter. Forfatterne anbefalede gentagen CT efter 12-24 timer eller 48 timers hospitalsobservation til ældre patienter i LDA-profylakse.

I 2003, Spektor et al. undersøgte rollen af ​​LDA-profylakse i udviklingen af ​​akutte traumatiske fund efter en mild til moderat hovedskade [12]. De evaluerede 231 patienter og sammenlignede dem i aspirinbehandling med dem, der ikke var det. Interessant nok fandt forfatterne ingen signifikant stigning i hyppigheden af ​​intrakraniel blødning hos patienter, der fik profylaktisk LDA-behandling, men de vurderede ikke forekomsten af ​​forsinket blødning.

I 1992 gennemgik Reymond et al karakteristikaene for 39 patienter, der udviklede kronisk subduralt hæmatom i en population på 198 patienter indlagt efter alvorligt hovedtraume med forskellige former for intrakraniel blødning på original CT [8]. De fandt ud af, at risikofaktorer for intrakraniel blødning var alder, alkoholforbrug og antikoagulations- eller antiaggregationsterapi. Fem (13%) patienter med kronisk subduralt hæmatom var blevet behandlet med aspirin. Forfatterne konkluderede, at patienter i profylaktisk LDA-behandling er i risiko for at udvikle kronisk subduralt hæmatom.

Adskillige andre undersøgelser evaluerede retrospektivt rollen af ​​LDA-behandling i udviklingen af ​​kroniske subdurale hæmatomer. Andelen af ​​patienter med kronisk subduralt hæmatom, der blev behandlet med aspirin, varierede meget. O'Brien et al rapporterede behandling med LDA hos 93 ud af 123 (76%) patienter med spontane hæmatomer [6]. I den anden ende af skalaen har Rust et al. rapporterede denne behandling hos kun 18 ud af 81 patienter (22%) [9] og Stroobandt hos 16 ud af 100 (16%) [13].

To undersøgelser rapporterede ingen effekt af aspirinbehandling på recidivhyppigheden af ​​kroniske subdurale hæmatomer efter dræning. Torohashi et al [15] gennemgik retrospektivt 343 på hinanden følgende patienter behandlet med kirurgisk dræning for CSDH og efterfølgende recidiv. Patienterne blev rådet til at seponere antikoagulering og antiaggregering i en uge efter indledende dræning. Forfatterne fandt ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem antikoagulations- eller antiaggregeringsterapi og tilbagefald af CSDH, dog forekom recidiv med et kortere interval hos patienter behandlet med antikoagulerings- eller antiaggregationsterapi.

Forskningsmål Vurder, om fortsættelse af lavdosis aspirinbehandling øger risikoen for udvikling af kronisk subduralt hæmatom i de 3-5 uger efter mildt hovedtraume hos patienter på 50 år og derover.

Vurder, om ophør af LDA-behandling nedsætter risikoen for udvikling af kronisk subduralt hæmatom i de 3-5 uger efter mild hovedskade hos patienter på 50 år og derover.

Vurder, om ophør af LDA-behandling er forbundet med en stigning i klinisk signifikante bivirkninger, herunder myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald eller vaskulære eller trombo-emboliske hændelser i 3-5 uger efter mildt hovedtraume hos patienter 50 år og derover.

Etabler en undersøgelsesprotokol, der kan tjene som grundlag for en større og mere definitiv multi-institutionel undersøgelse.

Vi antager, at fortsættelse af LDA ikke vil øge risikoen for CSDH i den 3-5 ugers opfølgningsperiode efter mindre hovedtraume.

Vi antager, at seponering af LDA i 3-5 uger ikke vil være forbundet med en stigning i antallet af klinisk signifikante kardiovaskulære hændelser.

Forventet betydning Der er i øjeblikket ingen konsensus om fortsættelse eller ophør af profylaktisk aspirinbehandling efter mildt hovedtraume hos patienter uden øjeblikkelig tegn på hæmoragisk skade. Den evidensbaserede viden, som vil blive opnået i denne undersøgelse, og fra større multi-institutionelle undersøgelser, vil have betydelige kliniske implikationer.

Metoder Alle patienter, der ses i Hadassah-Hebrew University Medical Centers afdeling for akutmedicin efter hovedtraume, undersøges af vagtlægen. Der tages en komplet anamnese, og patienterne gennemgår en grundig fysisk og neurologisk undersøgelse. Patienter, der indberetter til Akutafdelingen efter lettere traumer, og som er behandlet med LDA på skadetidspunktet, henvises rutinemæssigt til øjeblikkelig ikke-kontrast hoved-CT. Blodprøver for at vurdere protrombintid, delvis tromboplastintid, INR og trombocyttal udføres. Der tages en detaljeret historie for at fastslå årsagen til aspirinbehandling. Patienter med hoved-CT, der er negativ for traumatiske fund, og med normal neurologisk undersøgelse eller ingen ændring fra neurologisk baseline før traumer, udskrives fra akutmodtagelsen. Politikken vedrørende fortsættelse eller afbrydelse af LDA efter lettere hovedtraume er ikke veletableret.

Vi foreslår at tilbyde patienter på 50 år og derover, som lider af lettere hovedtraume, som er i LDA-behandling (75-100 mg) på traumetidspunktet, som har normal neurologisk undersøgelse eller ingen ændring fra neurologisk baseline før traumer, ingen tegn på intrakraniel blødning på initial CT, og som opfylder andre inklusions- og eksklusionskriterier, deltagelse i et randomiseret forsøg for at vurdere effekterne af aspirinfortsættelse versus aspirinstop.

Optagelses- og opfølgningsundersøgelser vil blive udfyldt efter standardskemaer, der vil blive brugt af alle læger, der er involveret i plejen af ​​deltagere i undersøgelsen (bilag 1-2). Der vil blive indhentet informeret samtykke (bilag 3). Patienterne vil blive randomiseret. En behandlende neuroradiolog vil læse indlæggelses-CT'en. Patienter med et fund af intrakraniel blødning eller mulig intrakraniel blødning vil blive udelukket fra undersøgelsen og følges passende af en læge fra Neurokirurgisk Afdeling.

To uger efter skaden vil en undersøgelsessygeplejerske kontakte patienterne telefonisk for at planlægge opfølgende CT og klinikevaluering med opfølgende påmindelser efter behov. Opfølgende klinisk/neurologisk undersøgelse og hoved-CT vil blive udført 3-5 uger efter skaden. Opnåelse af opfølgning CT 3-5 uger efter skaden er rutine i patientpopulationen inkluderet i denne undersøgelse.

Ved den endelige vurdering vil deltagerne blive evalueret for kliniske eller billeddannende tegn på CSDH samt andre intrakranielle blødninger eller hjerte-, trombotiske eller emboliske tilstande. I tilfælde af en klinisk signifikant uønsket kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hændelse, vil IRB blive underrettet, og patienten vil blive behandlet som passende for den kliniske situation. Ved studiets afslutning vil LDA-profylakse blive ordineret til individuelle patienter som klinisk indiceret, med kardiologi eller anden konsultation efter behov.

Informeret samtykke Den behandlende neurokirurg vil fuldt ud forklare grundlaget for undersøgelsen og dens kliniske betydning samt de risici, der er forbundet med fortsættelse eller ophør af LDA-profylakse, og invitere den kvalificerede patient til at deltage i undersøgelsen. Berettigede patienter, der er ved fuld bevidsthed, og som accepterer at deltage i undersøgelsen, eller deres juridisk autoriserede repræsentanter, vil blive bedt om at underskrive en informeret samtykkeformular (bilag 3). Patienter uden værge, som lider af demens eller anden samtidig sygdom, som forhindrer dem i at give informeret samtykke, vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Randomisering Randomisering af alle deltagere vil blive udført eksternt via et online program.

Patienter i arm 1 vil blive bedt om at fortsætte deres aspirinbehandling i henhold til tidligere instruktioner; dem i arm 2 vil blive bedt om at ophøre med aspirinbehandling i de første 3-5 uger efter deres milde hovedtraume.

Primært endepunkt

• Forekomst af CSDH sekundære endepunkter
• Intervention til kirurgisk evakuering af CSDH
• Forekomst af anden klinisk signifikant intrakraniel blødning
• Intervention til kirurgisk evakuering af anden intrakraniel blødning
• Forekomst af klinisk signifikant cerebrovaskulær, kardiovaskulær, trombosk eller embolisk hændelse
• Intervention til behandling af cerebrovaskulær, kardiovaskulær, trombotisk eller embolisk hændelse

Den mulige sammenhæng mellem LDA-profylakse og en række andre demografiske og kliniske variabler vil også blive vurderet, herunder patientens alder og køn, koagulationsprofil, skadesmekanisme, tab af bevidsthed og tid, der går fra traumatisk hovedskade til eventuelle klinisk signifikante følgesygdomme. Vi vil vurdere sammenhængen mellem ophør af aspirin og forekomsten af ​​klinisk signifikante hændelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom.

Statistisk analyse Da forekomsten af ​​CSDH hos patienter på LDA ikke er blevet undersøgt direkte, er det på nuværende tidspunkt ikke muligt at estimere antallet af patienter, der kræves for at opnå statistisk styrke til denne forskning. Studietilmelding vil fortsætte gennem det første år, med anslået 100 deltagere i denne periode. Baseret på foreløbige resultater på det tidspunkt forventer vi at bestemme den samlede nødvendige undersøgelsespopulation.

To-proportionstesten vil blive brugt til at vurdere, om der er en statistisk signifikant forskel i frekvensen af ​​CSDH hos patienter randomiseret til ophør af LDA-behandling og dem, der er randomiseret til fortsættelse af LDA. Relationer mellem de forklarende afhængige variabler vil blive udforsket med klassiske parametriske og ikke-parametriske statistiske metoder, herunder multivariat analyse, logistisk regression, to-proportionstesten og uafhængighedstesten. Flere mål for association/korrelation mellem par af variabler vil også blive analyseret.

Med pilotdata fra 100 patienter vil vores statistiker blive konsulteret for at udføre en power-analyse for at vurdere den nødvendige stikprøvestørrelse for at have en større end 80 % chance for at opdage en signifikant forskel mellem de to grupper ved signifikansniveau på p < 0,05.