Verringert das Absetzen der Aspirin-Behandlung nach einem Kopftrauma die Inzidenz des chronischen subduralen Hämatoms?

Wissenschaftlicher Hintergrund Das chronische Subduralhämatom (CSDH) ist eine gut beschriebene Folge eines leichten Kopftraumas bei der älteren Bevölkerung. Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung dieses Zustands sind hohes Alter, vorangegangene Blutungen, intrakranielle Hypotonie und Antikoagulanzien- oder Antiaggregationstherapie vor dem Trauma [1-3, 10].

Die Antiaggregationstherapie, einschließlich der Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin (LDA), ist ein etablierter Risikofaktor für die Entwicklung einer CSDH. Unter den Patienten mit einem chronischen subduralen Hämatom haben 16–76 % eine Antiaggregationstherapie in der Vorgeschichte [6, 9, 13], jedoch bleibt unklar, ob das erhöhte Risiko mit der Behandlung vor dem Trauma oder mit der fortgesetzten Behandlung mit LDA zusammenhängt nach dem Trauma, während sich das Hämatom angeblich entwickelt.

Dies hat Auswirkungen auf den klinischen Alltag. Es ist unklar, ob eine fortgesetzte Antiaggregationstherapie nach einem leichten Kopftrauma das Risiko für die Entwicklung einer CSDH erhöht, und daher ist unklar, ob ein Absetzen einer solchen Behandlung nach einem leichten Kopftrauma indiziert ist.

Unser Ziel ist es zu beurteilen, ob eine fortgesetzte Aspirinbehandlung das CSDH-Risiko bei Patienten mit leichtem Kopftrauma ab 50 Jahren mit negativem Kopf-CT erhöht.

Kurzer Überblick über die Literatur Über das Risiko von Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit der LDA-Prophylaxe wurde ausführlich berichtet. Im Jahr 2006 führten McQuaide und Laine [4] eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse durch, um das relative und absolute Risiko klinisch relevanter unerwünschter Ereignisse bei Patienten zu bewerten, die mit LDA oder Clopidogrel zur kardiovaskulären Prophylaxe behandelt wurden. Sie schlossen randomisierte kontrollierte Studien in ihre Analyse ein, in denen kardiovaskuläre Ergebnisse und unerwünschte Ereignisse bei Patienten verglichen wurden, die von 1966 bis 2004 mit Placebo, LDA und Clopidogrel behandelt wurden. Die Autoren fanden einen sehr bescheidenen Anstieg des absoluten Risikos von intrakraniellen Blutungen um 0,3 % (3 Patienten pro Tausend) im Zusammenhang mit der Anwendung von Aspirin, obwohl CSDH nach einem Kopftrauma nicht speziell diskutiert wurde.

Ein Jahr zuvor verglichen Serebruany et al. [11] in einer Metaanalyse von 31 Studien mit 192.036 Patienten das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Dosen von < 100 mg, 100-200 mg und > 200 mg Aspirin. Sie berichteten über schwerwiegende Blutungsereignisse (intrakranielle Blutungen; offensichtliche Blutungen mit Abfall des Hämoglobins um ≥ 5 g/dl oder um ≥ 15 % des Hämatokrits) bei 1,5 % der Patienten mit Dosen < 100 mg, 1,5 % der Patienten mit 100-200 mg und 2,3 % von Patienten auf der höchsten Dosis. Das Auftreten von CSDH wurde nicht gemeldet.

Aspirin wurde mit einem erhöhten Risiko für postoperative intrakranielle Blutungen [5, 7] und CSDH [13] in Verbindung gebracht. Trotz der starken Beweise dafür, dass die Behandlung mit Aspirin das Risiko einer intrakraniellen Blutung erhöht, gibt es einen überraschenden Mangel an Forschungsergebnissen, die diese Entscheidung leiten Aspirin bei Patienten fortzusetzen oder abzusetzen, die ein leichtes Kopftrauma ohne Anzeichen einer Verletzung im CT erlitten haben.

Tauber et al. [14] untersuchten kürzlich die Inzidenz sekundärer intrakranieller Blutungen in einer prospektiven Studie an 100 Patienten mit leichtem Kopftrauma ab 65 Jahren unter LDA-Prophylaxe. Der primäre CT-Scan bei allen Teilnehmern ergab keinen Hinweis auf eine intrakranielle Blutung. Eine wiederholte CT, die innerhalb von 12–24 Stunden durchgeführt wurde, zeigte bei einem Patienten eine sekundäre intrakranielle Blutung, die zum Tod führte, bei einem Patienten einen chirurgischen Eingriff und bei zwei Patienten eine konservative Behandlung mit einem komplikationslosen klinischen Verlauf. Die Autoren empfahlen bei älteren Patienten unter LDA-Prophylaxe eine Wiederholungs-CT nach 12–24 Stunden oder eine 48-stündige Beobachtung im Krankenhaus.

2003 berichteten Spektor et al. untersuchten die Rolle der LDA-Prophylaxe bei der Entwicklung akuter traumatischer Befunde nach einer leichten bis mittelschweren Kopfverletzung [12]. Sie bewerteten 231 Patienten und verglichen diejenigen, die mit Aspirin behandelt wurden, mit denen, die dies nicht taten. Interessanterweise fanden die Autoren keinen signifikanten Anstieg der Häufigkeit intrakranieller Blutungen bei Patienten, die eine prophylaktische LDA-Behandlung erhielten, sie bewerteten jedoch nicht die Inzidenz verzögerter Blutungen.

Im Jahr 1992 überprüften Reymond et al. die Merkmale von 39 Patienten, die ein chronisches Subduralhämatom in einer Population von 198 Patienten entwickelten, die nach einem schweren Kopftrauma mit verschiedenen Formen von intrakraniellen Blutungen im Original-CT aufgenommen wurden [8]. Sie fanden heraus, dass Risikofaktoren für intrakranielle Blutungen Alter, Alkoholkonsum und Antikoagulations- oder Antiaggregationstherapie waren. Fünf (13 %) Patienten mit chronischem Subduralhämatom waren mit Aspirin behandelt worden. Die Autoren schlussfolgerten, dass Patienten unter prophylaktischer LDA-Behandlung einem Risiko ausgesetzt sind, ein chronisches Subduralhämatom zu entwickeln.

Mehrere andere Studien bewerteten retrospektiv die Rolle der LDA-Behandlung bei der Entwicklung chronischer subduraler Hämatome. Der Anteil der Patienten mit chronischem Subduralhämatom, die mit Aspirin behandelt wurden, war sehr unterschiedlich. O'Brien et al. berichteten über eine Behandlung mit LDA bei 93 von 123 (76 %) Patienten mit spontanen Hämatomen [6]. Am anderen Ende der Skala haben Rust et al. berichteten über diese Behandlung nur bei 18 von 81 Patienten (22 %) [9] und Stroobandt bei 16 von 100 (16 %) [13].

Zwei Studien berichteten keinen Effekt der Aspirinbehandlung auf die Rezidivrate von chronischen subduralen Hämatomen nach Drainage. Torohashi et al. [15] untersuchten retrospektiv 343 konsekutive Patienten, die wegen CSDH und nachfolgendem Rezidiv mit chirurgischer Drainage behandelt wurden. Den Patienten wurde geraten, die Antikoagulation und Antiaggregation für eine Woche nach der ersten Drainage abzusetzen. Die Autoren fanden keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Antikoagulations- oder Antiaggregationstherapie und dem Wiederauftreten von CSDH, jedoch traten Rezidive in einem kürzeren Intervall bei Patienten auf, die mit Antikoagulations- oder Antiaggregationstherapie behandelt wurden.

Forschungsziele Bewertung, ob die Fortsetzung einer niedrig dosierten Aspirintherapie das Risiko für die Entwicklung eines chronischen subduralen Hämatoms in den 3-5 Wochen nach einem leichten Kopftrauma bei Patienten über 50 Jahren erhöht.

Bewerten Sie, ob das Absetzen der LDA-Therapie das Risiko für die Entwicklung eines chronischen subduralen Hämatoms in den 3-5 Wochen nach einer leichten Kopfverletzung bei Patienten ab 50 Jahren verringert.

Bewerten Sie, ob das Absetzen der LDA-Therapie mit einer Zunahme klinisch signifikanter unerwünschter Ereignisse verbunden ist, einschließlich Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke oder vaskulärer oder thromboembolischer Ereignisse in den 3-5 Wochen nach einem leichten Kopftrauma bei Patienten ab 50 Jahren.

Erstellen Sie ein Studienprotokoll, das als Grundlage für eine größere und definitivere multiinstitutionelle Studie dienen kann.

Wir gehen davon aus, dass die Fortsetzung der LDA das CSDH-Risiko in der 3- bis 5-wöchigen Nachbeobachtungszeit nach einem leichten Kopftrauma nicht erhöht.

Wir gehen davon aus, dass das Absetzen von LDA für 3-5 Wochen nicht mit einem Anstieg der Anzahl klinisch signifikanter kardiovaskulärer Ereignisse verbunden ist.

Erwartete Bedeutung Derzeit besteht kein Konsens bezüglich der Fortsetzung oder Beendigung der prophylaktischen Behandlung mit Aspirin nach einem leichten Kopftrauma bei Patienten ohne unmittelbare Anzeichen einer hämorrhagischen Verletzung. Das evidenzbasierte Wissen, das in dieser Studie und aus größeren multiinstitutionellen Studien gewonnen wird, wird erhebliche klinische Auswirkungen haben.

Methoden Alle Patienten, die in der Abteilung für Notfallmedizin des Hadassah-Hebrew University Medical Center nach einem Kopftrauma behandelt werden, werden von dem Neurochirurgen auf Abruf untersucht. Eine vollständige Anamnese wird erhoben, und die Patienten werden einer gründlichen körperlichen und neurologischen Untersuchung unterzogen. Patienten, die sich nach einem leichten Trauma in der Notaufnahme melden und zum Zeitpunkt der Verletzung mit LDA behandelt werden, werden routinemäßig zur sofortigen Kopf-CT ohne Kontrastmittel überwiesen. Blutuntersuchungen zur Beurteilung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der INR und der Thrombozytenzahl werden durchgeführt. Eine ausführliche Anamnese wird erhoben, um den Grund für die Aspirintherapie zu ermitteln. Patienten mit einem auf traumatische Befunde negativen Kopf-CT und einer normalen neurologischen Untersuchung oder keiner Veränderung gegenüber dem neurologischen Ausgangswert vor dem Trauma werden aus der Notaufnahme entlassen. Die Politik bezüglich der Fortsetzung oder Beendigung der LDA nach einem leichten Kopftrauma ist nicht gut etabliert.

Wir schlagen vor, Patienten ab 50 Jahren, die ein leichtes Kopftrauma erleiden, die zum Zeitpunkt des Traumas eine LDA-Therapie (75-100 mg) erhalten, die eine normale neurologische Untersuchung oder keine Veränderung gegenüber dem neurologischen Ausgangswert vor dem Trauma haben, keinen Hinweis auf eine intrakranielle Blutung anzubieten bei anfänglichem CT und die andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, Teilnahme an einer randomisierten Studie zur Bewertung der Auswirkungen einer Fortsetzung der Aspirintherapie im Vergleich zu einer Beendigung der Aspirintherapie.

Aufnahme- und Nachsorgeuntersuchungen werden nach Standardformularen durchgeführt, die von allen an der Betreuung der Studienteilnehmer beteiligten Ärzten verwendet werden (Anhang 1-2). Eine informierte Zustimmung wird eingeholt (Anhang 3). Die Patienten werden randomisiert. Ein behandelnder Neuroradiologe wird das Aufnahme-CT lesen. Patienten mit dem Befund einer intrakraniellen Blutung oder einer möglichen intrakraniellen Blutung werden von der Studie ausgeschlossen und von einem Arzt der Abteilung für Neurochirurgie entsprechend überwacht.

Zwei Wochen nach der Verletzung wird sich eine Studienschwester telefonisch mit den Patienten in Verbindung setzen, um eine CT-Nachsorge und eine klinische Bewertung zu vereinbaren, mit Nachsorge-Erinnerungen nach Bedarf. Eine klinische / neurologische Nachuntersuchung und eine CT des Kopfes werden 3-5 Wochen nach der Verletzung durchgeführt. Das Erreichen eines Follow-up-CT 3-5 Wochen nach der Verletzung ist Routine in der in diese Studie eingeschlossenen Patientenpopulation.

Bei der abschließenden Bewertung werden die Teilnehmer auf klinische oder bildgebende Hinweise auf CSDH sowie andere intrakranielle Blutungen oder kardiale, thrombotische oder embolische Erkrankungen untersucht. Im Falle eines klinisch signifikanten unerwünschten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignisses wird der IRB benachrichtigt und der Patient entsprechend der klinischen Situation behandelt. Nach Abschluss der Studie wird den einzelnen Patienten eine LDA-Prophylaxe nach klinischer Indikation verschrieben, gegebenenfalls mit kardiologischer oder anderer Beratung.

Einverständniserklärung Der behandelnde Neurochirurg wird die Grundlage der Studie und ihre klinische Bedeutung sowie die Risiken, die mit der Fortsetzung oder Beendigung der LDA-Prophylaxe verbunden sind, vollständig erläutern und den geeigneten Patienten zur Teilnahme an der Studie einladen. Geeignete Patienten, die bei vollem Bewusstsein sind und der Teilnahme an der Studie zustimmen, oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, werden gebeten, eine Einverständniserklärung (Anhang 3) zu unterzeichnen. Patienten ohne Erziehungsberechtigte, die an Demenz oder einer anderen Begleiterkrankung leiden, die sie daran hindert, eine informierte Einwilligung zu geben, werden von der Studie ausgeschlossen.

Randomisierung Die Randomisierung aller Teilnehmer wird remote über ein Online-Programm durchgeführt.

Patienten in Arm 1 werden aufgefordert, ihre Aspirintherapie gemäß den vorherigen Anweisungen fortzusetzen; diejenigen in Arm 2 werden aufgefordert, die Aspirintherapie für die ersten 3-5 Wochen nach ihrem leichten Kopftrauma einzustellen.

Primärer Endpunkt

• Auftreten von sekundären CSDH-Endpunkten
• Intervention zur chirurgischen Evakuierung von CSDH
• Auftreten anderer klinisch signifikanter intrakranieller Blutungen
• Intervention zur chirurgischen Evakuierung anderer intrakranieller Blutungen
• Auftreten eines klinisch signifikanten zerebrovaskulären, kardiovaskulären, thrombolischen oder embolischen Ereignisses
• Intervention zur Behandlung von zerebrovaskulären, kardiovaskulären, thrombolischen oder embolischen Ereignissen

Die mögliche Beziehung zwischen der LDA-Prophylaxe und einer Vielzahl anderer demografischer und klinischer Variablen wird ebenfalls bewertet, einschließlich Alter und Geschlecht des Patienten, Gerinnungsprofil, Verletzungsmechanismus, Bewusstseinsverlust und Zeit, die von der traumatischen Kopfverletzung bis zu klinisch signifikanten Folgeerscheinungen vergeht. Wir werden die Beziehung zwischen dem Absetzen von Aspirin und dem Auftreten klinisch signifikanter Ereignisse bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit untersuchen.

Statistische Analyse Da die Inzidenz von CSDH bei Patienten unter LDA nicht direkt untersucht wurde, ist es derzeit nicht möglich, die Anzahl der Patienten abzuschätzen, die erforderlich ist, um eine statistische Aussagekraft für diese Forschung zu erreichen. Die Studienregistrierung wird im ersten Jahr mit schätzungsweise 100 Teilnehmern in diesem Zeitraum fortgesetzt. Basierend auf vorläufigen Ergebnissen zu diesem Zeitpunkt erwarten wir, die erforderliche Gesamtstudienpopulation zu bestimmen.

Der Two-Proportions-Test wird verwendet, um zu beurteilen, ob es einen statistisch signifikanten Unterschied in der CSDH-Rate bei Patienten gibt, die randomisiert auf Beendigung der LDA-Therapie und Patienten, die auf Fortsetzung der LDA randomisiert wurden, besteht. Beziehungen zwischen den erklärenden und abhängigen Variablen werden mit klassischen parametrischen und nichtparametrischen statistischen Methoden untersucht, darunter multivariate Analyse, logistische Regression, der Zwei-Proportionen-Test und der Unabhängigkeitstest. Mehrere Maße der Assoziation/Korrelation zwischen Paaren von Variablen werden ebenfalls analysiert.

Mit den Pilotdaten von 100 Patienten wird unser Statistiker konsultiert, um eine Power-Analyse durchzuführen, um die erforderliche Stichprobengröße zu bewerten, um eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 80 % zu haben, einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen auf einem Signifikanzniveau von p < 0,05 zu erkennen.