L'interruzione del trattamento con aspirina dopo un trauma cranico riduce l'incidenza di ematoma subdurale cronico?

Background scientifico L'ematoma subdurale cronico (CSDH) è una sequela ben descritta di trauma cranico minore nella popolazione anziana. I fattori di rischio noti per lo sviluppo di questa condizione sono l'età avanzata, il sanguinamento pregresso, l'ipotensione intracranica e la terapia anticoagulante o antiaggregante prima del trauma [1-3, 10].

La terapia antiaggregante, compreso il trattamento con aspirina a basso dosaggio (LDA), è un fattore di rischio stabilito per lo sviluppo di un CSDH. Tra i pazienti che presentano un ematoma subdurale cronico, il 16-76% ha una storia di terapia antiaggregante [6, 9, 13], tuttavia non è chiaro se l'aumento del rischio sia correlato al trattamento prima del trauma o al proseguimento del trattamento con LDA dopo il trauma, mentre si suppone che l'ematoma si stia sviluppando.

Ciò ha implicazioni per la pratica clinica quotidiana. Non è chiaro se il proseguimento della terapia antiaggregante dopo un trauma cranico minore aumenti il ​​rischio di sviluppo di un CSDH, e quindi non è chiaro se sia indicata la cessazione di tale trattamento dopo un trauma cranico minore.

Miriamo a valutare se il trattamento continuato con aspirina aumenta il rischio di CSDH nei pazienti con trauma cranico lieve di età pari o superiore a 50 anni che presentano una TC della testa negativa.

Breve rassegna della letteratura Il rischio di complicanze emorragiche associate alla profilassi con LDA è stato ampiamente riportato. Nel 2006, McQuaide e Laine [4] hanno eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare il rischio relativo e assoluto di eventi avversi clinicamente rilevanti nei pazienti trattati con LDA o clopidogrel per la profilassi cardiovascolare. Nella loro analisi hanno incluso studi controllati randomizzati che hanno confrontato gli esiti cardiovascolari e gli eventi avversi nei pazienti trattati con placebo, LDA e clopidogrel dal 1966 al 2004. Gli autori hanno riscontrato un aumento molto modesto dello 0,3% (3 pazienti per mille) del rischio assoluto di sanguinamento intracranico associato all'uso di aspirina, sebbene la CSDH in seguito a trauma cranico non sia stata specificatamente discussa.

Un anno prima, Serebruany et al [11] hanno confrontato il rischio di emorragia associato a dosi < 100 mg, 100-200 mg e > 200 mg di aspirina in una meta-analisi di 31 studi che hanno coinvolto 192.036 pazienti. Hanno riportato eventi di sanguinamento maggiore (sanguinamento intracranico; sanguinamento manifesto con diminuzione ≥ 5 g/dl dell'emoglobina o ≥ 15% dell'ematocrito) nell'1,5% dei pazienti con dosi < 100 mg, nell'1,5% dei pazienti con 100-200 mg e nel 2,3% dei pazienti con la dose più alta. L'incidenza di CSDH non è stata segnalata.

L'aspirina è stata associata ad un aumentato rischio di emorragia intracranica postoperatoria [5, 7] e CSDH [13] continuare o sospendere l'aspirina nei pazienti che hanno subito un lieve trauma cranico senza alcun segno di lesione alla TC.

Tauber et al [14] hanno recentemente valutato l'incidenza di emorragia intracranica secondaria in uno studio prospettico su 100 pazienti con trauma cranico lieve di età pari o superiore a 65 anni in profilassi con LDA. La TAC primaria in tutti i partecipanti non ha rivelato evidenza di emorragia intracranica. La TC ripetuta, eseguita entro 12-24 ore, ha rivelato un'emorragia intracranica secondaria che ha portato alla morte in un paziente, intervento chirurgico in uno e gestione conservativa con un decorso clinico tranquillo in due pazienti. Gli autori hanno raccomandato di ripetere la TC dopo 12-24 ore o 48 ore di osservazione ospedaliera per i pazienti anziani in profilassi con LDA.

Nel 2003, Spektor et al. ha studiato il ruolo della profilassi con LDA nell'evoluzione dei risultati traumatici acuti dopo un trauma cranico da lieve a moderato [12]. Hanno valutato 231 pazienti, confrontando quelli in trattamento con aspirina con quelli che non lo erano. È interessante notare che gli autori non hanno riscontrato un aumento significativo della frequenza di emorragia intracranica nei pazienti sottoposti a trattamento profilattico con LDA, tuttavia non hanno valutato l'incidenza di sanguinamento ritardato.

Nel 1992, Reymond et al. hanno rivisto le caratteristiche di 39 pazienti che hanno sviluppato ematoma subdurale cronico in una popolazione di 198 pazienti ricoverati dopo un grave trauma cranico con varie forme di sanguinamento intracranico alla TC originale [8]. Hanno scoperto che i fattori di rischio per l'emorragia intracranica erano l'età, il consumo di alcol e la terapia anticoagulante o antiaggregante. Cinque (13%) pazienti con ematoma subdurale cronico erano stati trattati con aspirina. Gli autori hanno concluso che i pazienti in trattamento profilattico con LDA sono a rischio di sviluppare un ematoma subdurale cronico.

Diversi altri studi hanno valutato retrospettivamente il ruolo del trattamento con LDA nell'evoluzione degli ematomi subdurali cronici. La proporzione di pazienti con ematoma subdurale cronico trattati con aspirina variava notevolmente. O'Brien et al hanno riportato il trattamento con LDA in 93 su 123 (76%) pazienti con ematomi spontanei [6]. All'altra estremità della scala, Rust et al. riportato questo trattamento solo in 18 su 81 pazienti (22%) [9] e Stroobandt in 16 su 100 (16%) [13].

Due studi non hanno riportato alcun effetto del trattamento con aspirina sul tasso di recidiva di ematomi subdurali cronici dopo drenaggio. Torohashi et al [15] hanno esaminato retrospettivamente 343 pazienti consecutivi trattati con drenaggio chirurgico per CSDH e successiva recidiva. Ai pazienti è stato consigliato di interrompere l'anticoagulazione e l'antiaggregazione per una settimana dopo il drenaggio iniziale. Gli autori non hanno riscontrato alcuna relazione statisticamente significativa tra terapia anticoagulante o antiaggregante e recidiva di CSDH, tuttavia la recidiva si è verificata con un intervallo più breve nei pazienti trattati con terapia anticoagulante o antiaggregante.

Obiettivi della ricerca Valutare se la continuazione della terapia con aspirina a basse dosi aumenta il rischio di sviluppo di ematoma subdurale cronico nelle 3-5 settimane successive a trauma cranico lieve in pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

Valutare se l'interruzione della terapia con LDA riduce il rischio di sviluppo di ematoma subdurale cronico nelle 3-5 settimane successive a trauma cranico lieve nei pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

Valutare se l'interruzione della terapia con LDA è associata ad un aumento di eventi avversi clinicamente significativi, tra cui infarto miocardico, attacco ischemico transitorio o eventi vascolari o tromboembolici nelle 3-5 settimane successive a trauma cranico lieve in pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

Stabilire un protocollo di studio che possa servire come base per uno studio multiistituzionale più ampio e definitivo.

Ipotizziamo che la continuazione della LDA non aumenti il ​​rischio di CSDH nel periodo di follow-up di 3-5 settimane dopo un trauma cranico minore.

Ipotizziamo che l'interruzione di LDA per 3-5 settimane non sarà associata ad un aumento del numero di eventi cardiovascolari clinicamente significativi.

Significato atteso Attualmente non c'è consenso in merito alla continuazione o alla cessazione del trattamento profilattico con aspirina a seguito di lieve trauma cranico in pazienti senza evidenza immediata di danno emorragico. La conoscenza basata sull'evidenza che sarà acquisita in questo studio e da studi multiistituzionali più ampi avrà implicazioni cliniche significative.

Metodi Tutti i pazienti visitati nel Dipartimento di medicina d'urgenza dell'Hadassah-Hebrew University Medical Center dopo un trauma cranico vengono esaminati dal neurochirurgo di guardia. Viene raccolta un'anamnesi completa e i pazienti vengono sottoposti a un esame fisico e neurologico approfondito. I pazienti che si presentano al Pronto Soccorso dopo un trauma lieve che sono trattati con LDA al momento della lesione vengono regolarmente inviati per una TC cranica immediata senza mezzo di contrasto. Vengono eseguiti esami del sangue per valutare il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parziale, l'INR e la conta piastrinica. Viene raccolta un'anamnesi dettagliata per accertare il motivo della terapia con aspirina. I pazienti con TC cranica negativa per reperti traumatici e con normale esame neurologico o nessun cambiamento rispetto al basale neurologico prima del trauma, vengono dimessi dal pronto soccorso. La politica riguardante la continuazione o l'interruzione della LDA dopo un lieve trauma cranico non è ben stabilita.

Proponiamo di offrire ai pazienti di età pari o superiore a 50 anni che soffrono di lieve trauma cranico, che sono in terapia con LDA (75-100 mg) al momento del trauma, che hanno un normale esame neurologico o nessun cambiamento rispetto al basale neurologico prima del trauma, nessuna evidenza di emorragia intracranica alla TC iniziale e che soddisfano altri criteri di inclusione ed esclusione, partecipazione a uno studio randomizzato per valutare gli effetti della continuazione dell'aspirina rispetto alla cessazione dell'aspirina.

Gli esami di assunzione e di follow-up saranno completati secondo moduli standard che saranno utilizzati da tutti i medici coinvolti nella cura dei partecipanti allo studio (Appendice 1-2). Sarà ottenuto il consenso informato (Appendice 3). I pazienti saranno randomizzati. Un neuroradiologo presente leggerà la TC di ammissione. I pazienti con riscontro di emorragia intracranica, o possibile emorragia intracranica, saranno esclusi dallo studio e seguiti opportunamente da un medico del Dipartimento di Neurochirurgia.

Due settimane dopo l'infortunio, un infermiere dello studio contatterà i pazienti per telefono, per programmare il follow-up CT e la valutazione clinica, con promemoria di follow-up se necessario. L'esame clinico / neurologico di follow-up e la TC cranica verranno eseguiti 3-5 settimane dopo l'infortunio. Il raggiungimento di una TC di follow-up 3-5 settimane dopo la lesione è di routine nella popolazione di pazienti inclusa in questo studio.

Alla valutazione finale i partecipanti saranno valutati per evidenza clinica o di imaging di CSDH così come altre emorragie intracraniche o condizioni cardiache, trombotiche o emboliche. Nel caso di un evento avverso cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativo, l'IRB verrà informato e il paziente verrà trattato in modo appropriato per la situazione clinica. Al completamento dello studio, la profilassi con LDA sarà prescritta per i singoli pazienti come clinicamente indicato, con cardiologia o altra consultazione a seconda dei casi.

Consenso informato Il neurochirurgo presente spiegherà in modo esauriente le basi dello studio e la sua importanza clinica, nonché i rischi connessi alla prosecuzione o cessazione della profilassi con LDA e inviterà il paziente idoneo a partecipare allo studio. Ai pazienti idonei che sono pienamente coscienti e che accettano di partecipare allo studio, o ai loro rappresentanti legalmente autorizzati, verrà chiesto di firmare un modulo di consenso informato (Appendice 3). I pazienti senza tutore legale che soffrono di demenza o di qualsiasi altra malattia concomitante che impedisca loro di dare il consenso informato, saranno esclusi dallo studio.

Randomizzazione La randomizzazione di tutti i partecipanti verrà eseguita a distanza tramite un programma online.

Ai pazienti del braccio 1 verrà richiesto di continuare la terapia con aspirina secondo le precedenti istruzioni; a quelli del braccio 2 verrà richiesto di interrompere la terapia con aspirina per le prime 3-5 settimane dopo il lieve trauma cranico.

Endpoint primario

• Occorrenza di endpoint secondari CSDH
• Intervento per evacuazione chirurgica di CSDH
• Presenza di altre emorragie intracraniche clinicamente significative
• Intervento per l'evacuazione chirurgica di altre emorragie intracraniche
• Occorrenza di eventi cerebrovascolari, cardiovascolari, trombolici o embolici clinicamente significativi
• Intervento per il trattamento di eventi cerebrovascolari, cardiovascolari, trombolici o embolici

Verrà inoltre valutata la possibile relazione tra la profilassi con LDA e una varietà di altre variabili demografiche e cliniche, tra cui l'età e il sesso del paziente, il profilo della coagulazione, il meccanismo della lesione, la perdita di coscienza e il tempo trascorso dal trauma cranico a eventuali sequele clinicamente significative. Valuteremo la relazione tra la sospensione dell'aspirina e l'incidenza di eventi clinicamente significativi nei pazienti con cardiopatia ischemica.

Analisi statistica Poiché l'incidenza di CSDH nei pazienti con LDA non è stata studiata direttamente, non è attualmente possibile stimare il numero di pazienti necessari per raggiungere la potenza statistica per questa ricerca. L'iscrizione allo studio continuerà per tutto il primo anno, con una stima di 100 partecipanti in questo periodo. Sulla base dei risultati preliminari a quel punto, prevediamo di determinare la popolazione totale richiesta per lo studio.

Il test delle due proporzioni verrà utilizzato per valutare se esiste una differenza statisticamente significativa nel tasso di CSDH nei pazienti randomizzati alla cessazione della terapia con LDA e quelli randomizzati alla continuazione della LDA. Le relazioni tra le variabili esplicative dipendenti saranno esplorate con metodi statistici classici parametrici e non parametrici, tra cui l'analisi multivariata, la regressione logistica, il test delle due proporzioni e il test di indipendenza. Verranno inoltre analizzate diverse misure di associazione/correlazione tra coppie di variabili.

Con i dati pilota di 100 pazienti, il nostro statistico verrà consultato per eseguire un'analisi di potenza per valutare la dimensione del campione richiesta per avere una probabilità superiore all'80% di rilevare una differenza significativa tra i due gruppi a un livello di significatività di p <0,05.