Vermindert stopzetting van de behandeling met aspirine na hoofdtrauma de incidentie van chronisch subduraal hematoom?

Wetenschappelijke achtergrond Chronisch subduraal hematoom (CSDH) is een goed beschreven gevolg van licht hoofdtrauma bij ouderen. Bekende risicofactoren voor de ontwikkeling van deze aandoening zijn hoge leeftijd, eerdere bloedingen, intracraniale hypotensie en antistollings- of antiaggregatietherapie voorafgaand aan het trauma [1-3, 10].

Antiaggregatietherapie, inclusief behandeling met een lage dosis aspirine (LDA), is een gevestigde risicofactor voor de ontwikkeling van een CSDH. Van de patiënten met een chronisch subduraal hematoom heeft 16-76% een voorgeschiedenis van antiaggregatietherapie [6, 9, 13], maar het blijft onduidelijk of het verhoogde risico verband houdt met de behandeling voorafgaand aan het trauma of met de voortgezette behandeling met LDA. na het trauma, terwijl het hematoom zich zogenaamd ontwikkelt.

Dit heeft implicaties voor de dagelijkse klinische praktijk. Het is onduidelijk of voortgezette antiaggregatietherapie na een klein hoofdtrauma het risico op het ontwikkelen van een CSDH verhoogt, en daarom is het onduidelijk of stopzetting van een dergelijke behandeling na een klein hoofdtrauma geïndiceerd is.

Ons doel is om te beoordelen of voortgezette behandeling met aspirine het risico op CSDH verhoogt bij patiënten met een mild hoofdtrauma van 50 jaar en ouder die zich presenteren met een negatieve CT-scan van het hoofd.

Kort overzicht van de literatuur Het risico op bloedingscomplicaties geassocieerd met LDA-profylaxe is uitgebreid gerapporteerd. In 2006 voerden McQuaide en Laine [4] een systematische review en meta-analyse uit om het relatieve en absolute risico op klinisch relevante bijwerkingen te beoordelen bij patiënten die werden behandeld met LDA of clopidogrel voor cardiovasculaire profylaxe. Ze namen in hun analyse gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken op waarin cardiovasculaire uitkomsten en bijwerkingen werden vergeleken bij patiënten die werden behandeld met placebo, LDA en clopidogrel van 1966-2004. De auteurs vonden een zeer bescheiden toename van 0,3% (3 patiënten per duizend) van het absolute risico op intracraniale bloedingen geassocieerd met het gebruik van aspirine, hoewel CSDH in de nasleep van hoofdtrauma niet specifiek werd besproken.

Een jaar eerder vergeleken Serebruany et al [11] het risico op bloedingen geassocieerd met < 100 mg, 100-200 mg en > 200 mg doses aspirine in een meta-analyse van 31 studies met 192.036 patiënten. Ze meldden ernstige bloedingen (intracraniale bloedingen; openlijke bloedingen met een afname van ≥ 5 g/dl in hemoglobine of ≥ 15% in hematocriet) bij 1,5% van de patiënten met doses < 100 mg, 1,5% van de patiënten bij 100-200 mg en 2,3% van patiënten op de hoogste dosis. De incidentie van CSDH werd niet gemeld.

Aspirine is in verband gebracht met een verhoogd risico op postoperatieve intracraniale bloeding [5, 7] en CSDH [13]. om aspirine voort te zetten of te stoppen bij patiënten die een licht hoofdtrauma hebben opgelopen zonder tekenen van letsel op CT.

Tauber et al [14] hebben onlangs de incidentie van secundaire intracraniale bloeding beoordeeld in een prospectieve studie van 100 milde hoofdtraumapatiënten van 65 jaar en ouder die LDA-profylaxe kregen. Primaire CT-scan bij alle deelnemers toonde geen bewijs van intracraniale bloeding. Herhaalde CT, uitgevoerd binnen 12-24 uur, onthulde secundaire intracraniale bloeding die leidde tot de dood bij één patiënt, chirurgische ingreep bij één en conservatieve behandeling met een rustig klinisch beloop bij twee patiënten. De auteurs adviseerden herhaling van CT na 12-24 uur of 48 uur observatie in het ziekenhuis voor oudere patiënten op LDA-profylaxe.

In 2003 hebben Spektor et al. onderzocht de rol van LDA-profylaxe bij de ontwikkeling van acute traumatische bevindingen na een licht tot matig hoofdletsel [12]. Ze evalueerden 231 patiënten en vergeleken degenen die een aspirinebehandeling kregen met degenen die dat niet waren. Interessant is dat de auteurs geen significante toename vonden in de frequentie van intracraniale bloedingen bij patiënten die profylactische LDA-behandeling kregen, maar ze beoordeelden de incidentie van vertraagde bloedingen niet.

In 1992 beoordeelden Reymond et al de kenmerken van 39 patiënten die chronisch subduraal hematoom ontwikkelden in een populatie van 198 patiënten die waren opgenomen na ernstig hoofdtrauma met verschillende vormen van intracraniële bloeding op originele CT [8]. Ze ontdekten dat leeftijd, alcoholgebruik en antistollings- of antiaggregatietherapie risicofactoren waren voor intracraniële bloeding. Vijf (13%) patiënten met chronisch subduraal hematoom waren behandeld met aspirine. De auteurs concludeerden dat patiënten op profylactische LDA-behandeling het risico lopen om chronisch subduraal hematoom te ontwikkelen.

Verschillende andere studies evalueerden retrospectief de rol van LDA-behandeling in de evolutie van chronische subdurale hematomen. Het aantal patiënten met chronisch subduraal hematoom dat werd behandeld met aspirine liep sterk uiteen. O'Brien et al rapporteerden behandeling met LDA bij 93 van de 123 (76%) patiënten met spontane hematomen [6]. Aan de andere kant van de schaal, Rust et al. rapporteerde deze behandeling bij slechts 18 van de 81 patiënten (22%) [9] en Stroobandt bij 16 van de 100 (16%) [13].

Twee studies rapporteerden geen effect van aspirinebehandeling op het recidiefpercentage van chronische subdurale hematomen na drainage. Torohashi et al [15] beoordeelden retrospectief 343 opeenvolgende patiënten die werden behandeld met chirurgische drainage voor CSDH en daaropvolgend recidief. Patiënten werd geadviseerd om de antistolling en antiaggregatie gedurende één week na de eerste drainage te staken. De auteurs vonden geen statistisch significante relatie tussen antistollings- of antiaggregatietherapie en recidief van CSDH, maar recidief trad op met een korter interval bij patiënten die werden behandeld met antistollings- of antiaggregatietherapie.

Onderzoeksdoelstellingen Beoordelen of voortzetting van een behandeling met een lage dosis aspirine het risico verhoogt op de ontwikkeling van chronisch subduraal hematoom in de 3-5 weken na licht hoofdtrauma bij patiënten van 50 jaar en ouder.

Beoordeel of stopzetting van LDA-therapie het risico op de ontwikkeling van chronisch subduraal hematoom in de 3-5 weken na licht hoofdletsel bij patiënten van 50 jaar en ouder vermindert.

Beoordeel of stopzetting van LDA-therapie gepaard gaat met een toename van klinisch significante bijwerkingen, waaronder myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of vasculaire of trombo-embolische gebeurtenissen in de 3-5 weken na licht hoofdtrauma bij patiënten van 50 jaar en ouder.

Stel een studieprotocol op dat kan dienen als basis voor een grotere en meer definitieve multi-institutionele studie.

Onze hypothese is dat voortzetting van LDA het risico op CSDH in de follow-upperiode van 3-5 weken na een klein hoofdtrauma niet zal verhogen.

Onze hypothese is dat stopzetting van LDA gedurende 3-5 weken niet gepaard gaat met een toename van het aantal klinisch significante cardiovasculaire voorvallen.

Verwachte significantie Er is momenteel geen consensus over de voortzetting of stopzetting van profylactische behandeling met aspirine na licht hoofdtrauma bij patiënten zonder onmiddellijk bewijs van hemorragisch letsel. De evidence-based kennis die in deze studie en uit grotere multi-institutionele studies zal worden opgedaan, zal significante klinische implicaties hebben.

Methoden Alle patiënten die na een hoofdtrauma op de afdeling spoedeisende geneeskunde van het Hadassah-Hebrew Universitair Medisch Centrum worden gezien, worden onderzocht door de dienstdoende neurochirurg. Er wordt een volledige anamnese afgenomen en patiënten ondergaan een grondig lichamelijk en neurologisch onderzoek. Patiënten die zich na een licht trauma op de Spoedeisende Hulp melden en die op het moment van het letsel met LDA worden behandeld, worden routinematig doorverwezen voor onmiddellijke niet-contrast CT-scan van het hoofd. Er worden bloedonderzoeken uitgevoerd om de protrombinetijd, partiële tromboplastinetijd, INR en het aantal bloedplaatjes te beoordelen. Er wordt een gedetailleerde anamnese afgenomen om de reden voor aspirinetherapie vast te stellen. Patiënten met CT van het hoofd die negatief is voor traumatische bevindingen, en met normaal neurologisch onderzoek of geen verandering ten opzichte van de neurologische basislijn vóór trauma, worden ontslagen van de afdeling spoedeisende hulp. Het beleid met betrekking tot voortzetting of stopzetting van LDA na licht hoofdtrauma is niet goed ingeburgerd.

We stellen voor om patiënten van 50 jaar en ouder die lijden aan een licht hoofdtrauma, die op LDA-therapie (75-100 mg) zijn op het moment van trauma, die normaal neurologisch onderzoek hebben of geen verandering hebben ten opzichte van de neurologische basislijn vóór trauma, geen bewijs van intracraniale bloeding aan te bieden op initiële CT, en die voldoen aan andere inclusie- en exclusiecriteria, deelname aan een gerandomiseerde studie om de effecten van aspirine voortzetting versus aspirine stopzetting te beoordelen.

Intake- en vervolgonderzoeken worden uitgevoerd volgens standaardformulieren die worden gebruikt door alle artsen die betrokken zijn bij de zorg voor deelnemers aan het onderzoek (bijlage 1-2). Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen (bijlage 3). Patiënten worden gerandomiseerd. Een behandelend neuroradioloog leest de opname-CT. Patiënten met een bevinding van intracraniale bloeding of mogelijke intracraniale bloeding zullen worden uitgesloten van het onderzoek en op passende wijze worden gevolgd door een arts van de afdeling Neurochirurgie.

Twee weken na het letsel neemt een studieverpleegkundige telefonisch contact op met de patiënten om een ​​vervolg-CT en klinische evaluatie in te plannen, met zo nodig een herinnering voor de follow-up. Klinisch / neurologisch vervolgonderzoek en CT van het hoofd zullen 3-5 weken na het letsel worden uitgevoerd. Het bereiken van follow-up CT 3-5 weken na het letsel is routine in de patiëntenpopulatie die in deze studie is opgenomen.

Bij de definitieve beoordeling worden de deelnemers beoordeeld op klinisch of beeldvormend bewijs van CSDH en andere intracraniale bloedingen of cardiale, trombotische of embolische aandoeningen. In het geval van een klinisch significant nadelig cardiovasculair of cerebrovasculair voorval, wordt de IRB op de hoogte gebracht en wordt de patiënt behandeld zoals passend is voor de klinische situatie. Na afronding van de studie zal LDA-profylaxe worden voorgeschreven aan individuele patiënten zoals klinisch geïndiceerd, met cardiologie of ander overleg indien van toepassing.

Geïnformeerde toestemming De behandelende neurochirurg zal de basis voor het onderzoek en het klinische belang ervan volledig uitleggen, evenals de risico's die verbonden zijn aan het voortzetten of stopzetten van LDA-profylaxe, en de in aanmerking komende patiënt uitnodigen om deel te nemen aan het onderzoek. In aanmerking komende patiënten die volledig bij bewustzijn zijn en die ermee instemmen deel te nemen aan het onderzoek, of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers, zal worden gevraagd een formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen (bijlage 3). Patiënten zonder wettelijke voogd die lijden aan dementie of een andere gelijktijdige ziekte waardoor ze geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Randomisatie Randomisatie van alle deelnemers vindt op afstand plaats via een online programma.

Patiënten in arm 1 zullen worden verzocht hun aspirinetherapie voort te zetten volgens de eerdere instructies; degenen in arm 2 zullen worden verzocht de aspirinetherapie te staken gedurende de eerste 3-5 weken na hun milde hoofdtrauma.

Primair eindpunt

• Optreden van secundaire CSDH-eindpunten
• Interventie voor chirurgische evacuatie van CSDH
• Optreden van andere klinisch significante intracraniale bloedingen
• Interventie voor chirurgische evacuatie van andere intracraniale bloedingen
• Optreden van klinisch significante cerebrovasculaire, cardiovasculaire, trombo- of embolische voorvallen
• Interventie voor de behandeling van cerebrovasculaire, cardiovasculaire, trombo- of embolische gebeurtenissen

De mogelijke relatie tussen LDA-profylaxe en een verscheidenheid aan andere demografische en klinische variabelen zal ook worden beoordeeld, waaronder de leeftijd en het geslacht van de patiënt, het stollingsprofiel, het mechanisme van letsel, bewustzijnsverlies en de tijd die verstrijkt van traumatisch hoofdletsel tot eventuele klinisch significante gevolgen. We zullen de relatie beoordelen tussen het stoppen met aspirine en de incidentie van klinisch significante gebeurtenissen bij patiënten met ischemische hartziekte.

Statistische analyse Aangezien de incidentie van CSDH bij patiënten op LDA niet direct is bestudeerd, is het momenteel niet mogelijk om het aantal patiënten te schatten dat nodig is om statistische power voor dit onderzoek te bereiken. De studie-inschrijving loopt door gedurende het eerste jaar, met naar schatting 100 deelnemers in deze periode. Op basis van voorlopige bevindingen op dat moment verwachten we de totale vereiste onderzoekspopulatie te bepalen.

De test met twee proporties zal worden gebruikt om te beoordelen of er een statistisch significant verschil is in de snelheid van CSDH bij patiënten die zijn gerandomiseerd naar stopzetting van LDA-therapie en patiënten die zijn gerandomiseerd naar voortzetting van LDA. Relaties tussen de verklarende en afhankelijke variabelen zullen worden onderzocht met klassieke parametrische en niet-parametrische statistische methoden, waaronder multivariate analyse, logistische regressie, de twee-proportiestest en de onafhankelijkheidstest. Verschillende maatstaven voor associatie/correlatie tussen paren variabelen zullen ook worden geanalyseerd.

Met de pilootgegevens van 100 patiënten zal onze statisticus worden geraadpleegd om een ​​poweranalyse uit te voeren om de vereiste steekproefomvang te bepalen om een ​​kans van meer dan 80% te hebben om een ​​significant verschil tussen de twee groepen te detecteren bij een significantieniveau van p < 0,05.